Die Sojabehandlungsbewertung für die metabolische Gesundheit (STEM)-Studie

Begründung:

Soja steht an einem ernährungsphysiologischen Scheideweg. Einerseits entspricht es den aktuellen Ernährungsempfehlungen zum Verzehr pflanzlicher Ernährungsgewohnheiten [1-6] und hat nachgewiesene Vorteile [7-9]. Andererseits besteht die Gefahr, dass ihr gesundheitsbezogener Anspruch auf Reduzierung des KHK-Risikos entzogen wird [10], und sie wird bei öffentlichen Gesundheitsinterventionen zur Stoffwechselgesundheit oft von Milchprodukten in den Schatten gestellt. Strategien zur Reduzierung zuckergesüßter Getränke (SSB) sind zu einem der wichtigsten Ziele der öffentlichen Gesundheit zur Bekämpfung der Epidemien von Fettleibigkeit und Diabetes geworden [10-22]. Nationale Lebensmittel-, Ernährungs- und Gesundheitspolitiken und -programme haben fettarme Milch als bevorzugte Ersatzstrategie für SSBs positioniert [23–27]. Diese Strategie basiert auf Beweisen dafür, dass der Ersatz von SSBs durch fettarme Milch in prospektiven Kohortenstudien mit einer Gewichtsreduktion und dem Auftreten von Diabetes verbunden ist [28,29] und auch das Leberfett (eine wichtige frühe Stoffwechselläsion, die Fettleibigkeit mit Diabetes in Verbindung bringt) reduziert als Triglyceride und BP in randomisierten Studien [30]. Ob diese Vorteile auch für Sojamilch-Alternativen gelten, die bei mittleren Stoffwechselergebnissen deutliche Vorteile gegenüber Kuhmilch gezeigt haben [7,31-33], ist unklar. Es besteht dringender Bedarf an Studien, um die metabolischen Vorteile von Sojamilch als Alternative zu Kuhmilch zu klären.

Zielsetzung:

Unser übergeordnetes Ziel ist es, qualitativ hochwertige klinische Beweise zu liefern, die den Einsatz von Soja als „Intervention für die öffentliche Gesundheit“ zur Bekämpfung der doppelten Epidemie von Fettleibigkeit und Diabetes sowie der allgemeinen Stoffwechselgesundheit unterstützen. Um dieses Ziel zu erreichen, schlagen wir die Durchführung der STEM-Studie (Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health) vor, einer großen, pragmatischen, randomisierten, kontrollierten Studie zur Bewertung der Wirkung der Verwendung von 2 % Sojamilch (Sojaproteinträger) im Vergleich zu 2 % Kuhmilch ( Kasein und Molkenvehikel, abgestimmt auf Protein und Volumen) als „Intervention für die öffentliche Gesundheit“, um SSBs auf Leberfett und wichtige kardiometabolische Mediatoren/Indikatoren in einer Risikopopulation zu ersetzen.

Design:

Bei der Studie handelt es sich um eine 6-monatige, 2-phasige, 3-armige, nicht unterlegene, offene, randomisierte, kontrollierte Parallelgruppenstudie, um die Auswirkung des Ersatzes von SSBs durch 2 % Sojamilch im Vergleich zu 2 % Kuhmilch auf die Gesundheit zu bewerten Primärer Endpunkt Leberfett und sekundärer Endpunkt Muskelfett, Insulinsensitivität, Betazellfunktion, Glukosetoleranz und etablierte kardiometabolische Risikofaktoren bei übergewichtigen/fettleibigen Teilnehmern mit metabolischem Syndrom (MetS), die ≥3 SSBs/Tag konsumieren. Die Studie wird gemäß der Guten Klinischen Praxis durchgeführt und gemäß CONSORT und der COSORT-Erweiterung für Nicht-Minderwertigkeitsstudien berichtet [34]. Das 3-armige Design hat den Vorteil, dass es einen Überlegenheitsversuch mit einem Nichtunterlegenheitsversuch kombiniert, indem es uns ermöglicht, die Überlegenheit der aktiven (2 % Sojamilch) und Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch) gegenüber der Kontrolle (SSBs) zu testen ) und die Nichtunterlegenheit der aktiven (2 % Sojamilch) im Vergleich zur Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch) gleichzeitig. Wir haben eine Behandlungsdauer von 24 Wochen gewählt, da dies der Zeitraum ist, über den Milch nachweislich das Leberfett als Ersatz für SSBs reduziert [30] und ein Zeitraum ist, der erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheitspolitik haben wird [35,36].

Teilnehmer:

Wir werden 186 übergewichtige oder fettleibige (BMI 27–40 kg/m2) erwachsene Männer (Alter 18–75 Jahre) und nicht schwangere Frauen mit MetS auf der Grundlage modifizierter IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37]-Kriterien einbeziehen ( hoher Taillenumfang [≥88 cm Frauen, ≥102 cm Männer] plus ≥2 von 4 Dysglykämien [FPG ≥5,6 mmol/L], hohe Triglyceride [≥1,7 mmol/L], niedriges HDL-C [<1,0 mmol/L Männer und < 1,3 mmol/L Frauen] oder hoher Blutdruck [≥130/85mmHg]), die ≥3 SSBs/Tag konsumieren. Wir haben die MetS-Definition dahingehend geändert, dass ein hoher WC-Wert erforderlich ist, um sicherzustellen, dass die Probe mit Teilnehmern mit NAFLD (definiert als hepatische Steatose/intrahepatozelluläres Lipid [IHCL] bei 1H-MRS ≥ 5,0 %) angereichert ist (38). Basierend auf unseren Aufnahmekriterien gehen wir davon aus, dass > 50 % der Stichprobe an NAFLD leiden werden [38,39]. Wir schließen Personen mit Diabetes oder einer schweren Erkrankung aus.

Randomisierung:

Das Applied Health Research Center (AHRC) wird eine Block-Randomisierung mit Zuordnungsverheimlichung über das Programm Research Electronic Data Capture (REDCap) durchführen. Nach erfolgreichem Abschluss der Einlaufphase werden die Teilnehmer aus jeder Schicht randomisiert in drei Gruppen eingeteilt, wobei zufällig permutierte Blöcke mit ungleicher Größe verwendet werden.

Protokoll:

Die Studie wird im von CFI finanzierten Toronto 3D Clinical Research Centre and MRI Research Unit sowie im Clinical Nutrition and Risk Factor Modification Centre am St. Michael's Hospital durchgeführt. Berechtigte Teilnehmer durchlaufen vor der Randomisierung eine 4-wöchige Einlaufphase. Teilnehmer, die fortfahren möchten, durchlaufen dann eine 24-wöchige Interventionsphase, in der sie randomisiert (siehe oben) einer von drei Interventionen zugeteilt werden: ≥3 Portionen (1) 2 % Sojamilch (Testbehandlung), (2) 2 % Sojamilch (Testbehandlung), (2) 2 % Sojamilch (Testbehandlung), (2) 2 % Sojamilch (Testbehandlung), (2) 2 % Sojamilch Kuhmilch (Referenzbehandlung/Positivkontrolle) oder (3) ihre üblichen SSBs (Negativkontrolle). Alle Studiengetränke werden mit der Anweisung versehen, die übliche Einnahme von SSBs zu ersetzen und gleichzeitig die Hintergrunddiäten beizubehalten. Die Teilnehmer nehmen alle 4 Wochen an Klinikbesuchen teil, um die Getränkeprotokolle einzusehen, Studiennahrungsmittel zu sammeln und Gewicht, Taillenumfang [40] und Blutdruck klinisch zu beurteilen. 1H-MRS-Messungen und orale 75-g-Glukosetoleranztests (75 g-OGTT; Protokoll der Weltgesundheitsorganisation [41]) mit Blutproben bei -30, 0, 30, 60, 90 und 120 Minuten werden nach 0 und 24 Wochen durchgeführt wird Sammlung des Harvard Willett FFQ) und Blut- und Stuhlproben. Adhärenz-Biomarker-Proben werden nach 0, 12 und 24 Wochen entnommen.

Interventionen:

Die 3 Interventionen bestehen aus ≥3 Portionen (1) 2 % Sojamilch (Alpro Soya, 250 ml haltbare Einzelportionspackungen, 100 kcal mit 8 g Sojaprotein pro 250 ml), (2) 2 % Kuhmilch (Organic Meadows®). , 250 ml, lagerstabile Einzelportionspackungen, 130 kcal mit 8 g Kasein/Molkenprotein pro 250 ml) oder (3) übliche SSBs (355 ml Einzelportionsdosen, 130–140 kcal pro 355 ml). Die übliche SSB-Aufnahmemenge des Teilnehmers bestimmt die Dosis (Anzahl der Portionen) und stellt einen Dosisbereich (d. h. ≥ 3 Portionen oder 24 g Protein für Soja- und Kuhmilch) für Dosis-Wirkungs-Analysen bereit. Obwohl die Soja- und Milchinterventionen hinsichtlich Protein und Portionsgröße aufeinander abgestimmt sind, haben wir die drei Interventionen absichtlich nicht isokalorisch gestaltet, da das Ziel darin bestand, „reale“ Produktsubstitutionen zu verwenden.

Ergebnisse:

Alle Ergebnisbewertungen werden verblindet und als Endwert in Woche 24 bewertet. Das primäre Ergebnis wird Leberfett (intrahepatozelluläres Lipid [IHCL]) durch 1H-MRS sein. Zu den sekundären Ergebnissen gehören Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 der von 75g-OGTT abgeleiteten Veränderungen der Insulinsensitivität (Matsuda-Insulinsensitivitätsindex [ISI] [42]) und der Betazellfunktion (Insulinsekretionssensitivitätsindex-2 [ISSI-2]). [43,44] und Glukosetoleranz (2hPG, iAUC). Zu den explorativen Ergebnissen gehören ektopisches Muskelfett (intramyozelluläres Lipid [IMCL]), kontinuierliche MetS-Kriterien (Taillenumfang [WC], FPG, Triglyceride [TG], HDL-C und Blutdruck [BP]), Umkehrung von MetS (definiert als eine Rückkehr zu <3 von 5 IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO-Kriterien [37]; Diabetes-Inzidenz (Diabetes Canada 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT) oder HbA1c-Kriterien) und Körpergewicht, Darm Mikrobiom-Diversität (16S-rRNA-Sequenzierung), NAFLD-Marker (Leberenzyme [ALT, AST, GGT, ALP], Fettleberindex (FLI) [45]), hepatische Insulinresistenz (HOMA-IR), Entzündung (hs-CRP) , Harnsäure, etablierte Lipidziele (LDL-C, Nicht-HDL-C) und Ernährungsqualität (Alternative Healthy Eating Index [AHEI] unter Verwendung des Harvard Willett FFQ [46]). Zu den Ergebnissen der Einhaltung gehören Studienprotokolle zu Getränken und objektive Biomarker für die Aufnahme von Sojamilch (Isoflavonoidausscheidung im Urin [UIE][47]), Kuhmilch (aus Milchprodukten gewonnene Serumfettsäuren [15:0, 17:0, CLA, Transpalmitolsäure). Säure][48]) und SSBs (Isotopenverhältnisse von 13C/12C in Serumfettsäuren [49]). Über weitere Post-hoc-Erkundungsergebnisse wird auf der Grundlage der Verfügbarkeit finanzieller Mittel entschieden.

Datenmanagement:

Das Applied Health Research Center (AHRC) des St. Michael's Hospital wird die digitale Datenbank (REDCap) sicher verwalten und die Datenintegrität gewährleisten. Dieses unabhängige Datenmanagement durch Dritte wird eine wichtige Stärke sein und der Forschung ein hohes Maß an Glaubwürdigkeit verleihen.

Leistung:

Insgesamt werden 186 Teilnehmer randomisiert. Mit N=62 pro Gruppe können wir die Nichtunterlegenheit der aktiven Behandlung (2 % Sojamilch) im Vergleich zur Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch) mit einer Nichtunterlegenheitsmarge (δ) von 75 % der Wirkung testen die Referenzbehandlung für den primären Endpunkt ntra-hepatozelluläres Lipid (IHCL) durch 1H-MRS (1,5 % absoluter Unterschied im IHCL basierend auf einem 75 % erhaltenen Anteil eines erwarteten 2 % absoluten Unterschieds im IHCL) durch Mittelwertdifferenz [57], unter der Annahme einer SD von 3 %, α=0,05, 80 % Leistung (β=0,20) und 20 % Abnutzung. Es wurde ein absoluter IHCL-Unterschied von 2 % gewählt, da dies der minimale mittlere Unterschied ist, der mit klinisch bedeutsamen Veränderungen der nachgeschalteten Blutzuckerkontrolle, der Insulinsensitivität, des Blutdrucks und/oder der Blutfette verbunden ist [51–56]. Basierend auf den Leitlinien der Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur wurde eine Nicht-Minderwertigkeitsmarge (δ) von 75 % ausgewählt [58–60]. Diese Stichprobengröße wird uns ausreichend Möglichkeiten bieten, die Überlegenheit der aktiven (2 % Sojamilch) und der Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch) im Vergleich zur Kontrollbehandlung (SSBs) zu testen, wobei der gleiche absolute Unterschied von 2 % bei IHCL und SD angenommen wird von 3 %, α=0,05, 80 % Leistung (β=0,20) und 20 % Abnutzung. Es wird uns auch ausreichend Leistung für die Überlegenheitsprüfung der sekundären Ergebnisse liefern.

Statistische Analyse:

Alle statistischen Analysen werden mit STATA 14 (StataCorp, Texas, USA) oder einem geeigneten statistischen Softwarepaket zu Endwerten in Woche 24 durchgeführt. Das dreiarmige Design der Studie soll die Überlegenheit der aktiven (2 % Sojamilch) und Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch) im Vergleich zur Kontrollbehandlung (SSBs) und die Nichtunterlegenheit der aktiven Behandlung (2 % Sojamilch) im Vergleich zur Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch).

Die Prüfung des primären Ergebnisses erfolgt schrittweise, um die familienbezogene Fehlerquote zu verringern. Wir werden zunächst eine Überlegenheitsprüfung der aktiven Behandlung (2 % Sojamilch) und der Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch) im Vergleich zur Kontrollbehandlung (SSB) durchführen. Die primäre Analyse wird nach dem Intention-to-Treat-Prinzip (ITT) mit umgekehrter Wahrscheinlichkeitsgewichtung (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215] durchgeführt, um fehlende Werte zu berücksichtigen. Die Daten werden mithilfe von ANCOVA-Modellen analysiert, wobei die Signifikanz auf einen p < 0,05 festgelegt ist. Es werden Anpassungen für Alter, Geschlecht, NAFLD-Status, Medikamenteneinnahme, Interventionsdosis (Portionen/Tag) und Ausgangswert vorgenommen. Sensitivitätsanalysen umfassen Vervollständiger gemäß Protokoll und ITT mit mehreren Imputationen (MI). Wenn in der Primäranalyse eine Überlegenheit festgestellt wird (Bestätigung der „Assay-Sensitivität“), führen wir mithilfe einer Protokollanalyse einen Nichtunterlegenheitstest der aktiven Behandlung (2 % Sojamilch) im Vergleich zur Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch) durch. Wenn die Obergrenze des 90 %-KI unter der 1,5 %-Nichtunterlegenheitsspanne [δ] aufgrund der Mittelwertdifferenz liegt, wird die aktive Behandlung (2 % Sojamilch) als nicht unterlegen gegenüber der Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch). Wenn die Obergrenze des 90 %-KI der Mittelwertdifferenz sowohl unter der 1,5 %-Nichtunterlegenheitsspanne [δ] als auch unter dem 0-Wert (Einheit) liegt, wird die aktive Behandlung (2 % Sojamilch) als überlegen angesehen zur Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch). Die primäre Analyse auf Nichtunterlegenheit wird eine Protokollanalyse sein. Es werden Anpassungen für Alter, Geschlecht, NAFLD-Status, Medikamenteneinnahme, Interventionsdosis (Portionen/Tag) und Ausgangswert vorgenommen. Sensitivitätsanalysen umfassen Vervollständiger, ITT mit IPW und ITT mit MI.

Sekundäre, explorative und Adhärenzergebnisse werden durch Überlegenheitstests zwischen der aktiven Behandlung (2 % Sojamilch), der Referenzbehandlung (2 % Kuhmilch) und der Kontrollbehandlung (SSB) bewertet. Durch Angabe aller geschätzten Effekte und Konfidenzintervalle mit p -Werte wird der notwendige Kontext für eine ordnungsgemäße Interpretation der statistischen Beweise bereitgestellt [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Wenn dies für einen zukünftigen Zulassungsantrag erforderlich ist, werden die sekundären Ergebnisse für falsche Entdeckungen angepasst. Der Ansatz hängt von den Ergebnissen des primären Endpunkts ab. Wenn die Überlegenheitsprüfung des primären Ergebnisses signifikant ist, analysieren wir die sekundären Ergebnisse mithilfe der Benjamini-Hochberg-Methode zur Steuerung der Falscherkennungsrate mit einem Start-Alpha von 0,05 zur Korrektur falscher Entdeckungen [80]. Die Stichprobengröße wurde so gewählt, dass eine ausreichende Aussagekraft für diesen analytischen Ansatz gewährleistet ist. Die Primäranalyse wird nach dem Intention-to-Treat-Prinzip (ITT) mit IPW durchgeführt, um etwaige fehlende Werte zu berücksichtigen. Die Daten werden mithilfe von ANCOVA-Modellen für kontinuierliche Daten (mittlere Unterschiede mit 95 %-KI) und logistischen Regressionsmodellen für kategoriale Daten (Odds Ratio mit 95 %-KI für MetS-Reversion und relatives Risiko mit 95 %-KI für Diabetes-Inzidenz) analysiert. Es werden Anpassungen für Alter, Geschlecht, NAFLD-Status, Medikamenteneinnahme, Interventionsdosis (Portionen/Tag) und Ausgangswert des Endwerts vorgenommen. Sensitivitätsanalysen umfassen Vervollständiger, Protokollanalysen und ITT mit MI.

Vorab festgelegte Untergruppenanalysen werden mithilfe von Chi-Quadrat-Tests nach Alter, Geschlecht, NAFLD-Status, koffeinhaltigem Getränkekonsum (Cola- vs. Nicht-Cola-Trinker), Interventionsdosis (Portionen/Tag) und Basis-Taillenumfang, FPG, 2hPG, Triglyceride, durchgeführt. HDL-C, BP. Kontinuierliche lineare (Dosis-Wirkungs-Gradient) und nichtlineare (Dosis-Wirkungs-Schwelle) Dosis-Wirkungs-Analysen werden über den natürlichen Dosis-Wirkungs-Bereich (3, 4, 5 oder 6 Portionen pro Tag) durch mehrere lineare Regressions- und stückweise Regressionsanalysen durchgeführt , jeweils.

Wissensübersetzung:

Wir werden dem Ottawa-Modell (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) der Wissensübersetzung unter Anleitung des Keenan Research Center – Joint Program in Knowledge Translation, einer Zusammenarbeit zwischen St. Michael’s, folgen Krankenhaus und Universität von Toronto.