Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM) -tutkimus

Perustelut:

Soija on ravitsemuksellisen "risteyskohdassa". Toisaalta se on linjassa nykyisten ravitsemussuositusten kanssa käyttää kasviperäisiä ruokavaliotapoja [1-6], ja sillä on todistettu etuja [7-9]. Toisaalta sen terveysväite uhkaa sepelvaltimotautiriskin vähentämistä koskevan väitteen kumoamista [10], ja maitotuotteet jäävät usein aineenvaihdunnan terveyteen liittyvien kansanterveystoimien varjoon. Sokerilla makeutettujen juomien (SSB) vähentämistä koskevista strategioista on tullut yksi johtavista kansanterveystavoitteista liikalihavuuden ja diabeteksen epidemioiden torjumiseksi [10-22]. Kansalliset elintarvike-, ravitsemus- ja terveyspolitiikat ja -ohjelmat ovat asettaneet vähärasvaisen maidon ensisijaiseksi SSB-korvausstrategiaksi [23-27]. Tämä strategia perustuu todisteisiin siitä, että SSB:n korvaaminen vähärasvaisella maidolla liittyy painon laskuun ja diabetekseen tulevissa kohorttitutkimuksissa [28, 29] ja vähentää maksan rasvaa (tärkeä varhainen metabolinen vaurio, joka yhdistää liikalihavuuden diabetekseen). triglyserideinä ja verenpaineena satunnaistetuissa tutkimuksissa [30]. On epäselvää, pätevätkö nämä hyödyt soijamaitovaihtoehtoihin, jotka ovat osoittaneet selkeitä etuja lehmänmaitoon verrattuna väliaineenvaihdunnan tulosten suhteen [7,31-33]. Tarvitaan kiireesti tutkimuksia soijamaidon aineenvaihdunnan hyötyjen selvittämiseksi vaihtoehtona lehmänmaidolle.

Tavoite:

Kaiken kattava tavoitteemme on tuottaa korkealaatuisia kliinisiä todisteita, jotka kertovat soijan käytöstä "kansanterveyden interventiossa" lihavuuden ja diabeteksen sekä yleisen aineenvaihdunnan terveyteen liittyvien kaksoisepidemioiden torjumiseksi. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi ehdotamme, että suoritetaan Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM) -tutkimus, laaja, käytännöllinen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan 2 %:n soijamaidon (soijaproteiinivehikkelin) käytön vaikutusta 2 %:iin lehmänmaitoon ( kaseiini- ja heravehikkeli, joka on sovitettu proteiinin ja tilavuuden suhteen) "kansanterveyden toimenpiteenä", jolla korvataan maksan rasvassa olevat SSB:t ja keskeiset kardiometaboliset välittäjät/indikaattorit riskiryhmässä.

Design:

Koe on 6 kuukauden, 2-vaiheinen, 3-haarainen, non-inferiority, avoin, rinnakkaisryhmä, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan SSB:n korvaamisen 2 % soijamaidolla verrattuna 2 % lehmänmaidon vaikutusta ensisijainen tulos maksan rasva ja toissijaiset seuraukset lihasrasva, insuliiniherkkyys, beetasolujen toiminta, glukoositoleranssi ja vakiintuneet kardiometaboliset riskitekijät ylipainoisilla/lihavilla potilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä (MetS), jotka kuluttavat ≥ 3 SSB:tä päivässä. Tutkimus suoritetaan hyvän kliinisen käytännön mukaisesti ja raportoidaan CONSORTin ja COSORT-laajennuksen mukaisesti non-inferiority-tutkimuksia varten [34]. 3-haaraisessa suunnittelussa on se etu, että paremmuuskokeen ja non-inferiority-kokeen yhdistäminen antaa meille mahdollisuuden testata aktiivisen (2 % soijamaitoa) ja vertailuhoidon (2 % lehmänmaitoa) paremmuutta kontrolliin (SSB:t) verrattuna. ) ja aktiivisen aineen (2 % soijamaitoa) huonolaatuisuus verrattuna vertailuhoitoon (2 % lehmänmaitoa) samanaikaisesti. Valitsimme 24 viikon hoidon keston, koska sen aikana maidon osoitettiin vähentävän maksan rasvaa SSB:n tilalle [30], ja tällä kestolla on merkittävä vaikutus kansanterveyspolitiikkaan [35,36].

Osallistujat:

Mukaan otetaan 186 ylipainoista tai lihavaa (BMI, 27-40 kg/m2) aikuista (ikä, 18-75 vuotta) miestä ja ei-raskaana olevaa naista, joilla on MetS modifioitujen IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] kriteerien perusteella ( korkea vyötärön ympärysmitta [≥ 88 cm naiset, ≥ 102 cm miehet] plus ≥ 2/4 dysglykemiaa [FPG ≥ 5,6 mmol/L], korkeat triglyseridit [≥ 1,7 mmol/L], alhainen HDL-C [< 1,0 mmol/l miehillä ja < 1,3 mmol/L naiset] tai korkea verenpaine [≥130/85mmHg]), jotka kuluttavat ≥ 3 SSB:tä/vrk. Olemme muuttaneet MetS-määritelmää vaatimaan korkeaa WC:tä varmistaaksemme, että näyte on rikastettu osallistujilla, joilla on NAFLD (määritelty maksan steatoosiksi / intrahepatosellulaariseksi lipidiksi [IHCL] 1H-MRS:n mukaan ≥5,0 %) [38]. Odotamme, että > 50 %:lla otoksesta on NAFLD osallistumiskriteeriemme perusteella [38,39]. Suljemme pois henkilöt, joilla on diabetes tai vakava sairaus.

Satunnaistaminen:

Applied Health Research Center (AHRC) suorittaa lohkosatunnaistuksen allokoinnin piilotuksella Research Electronic Data Capture (REDCap) -ohjelman kautta. Kun sisäänajovaihe on suoritettu onnistuneesti, osallistujat satunnaistetaan kolmeen ryhmään kustakin kerroksesta käyttäen satunnaisia ​​permutoituja lohkoja, joiden koko on erilainen.

Protokolla:

Koe suoritetaan CFI:n rahoittamassa Toronton 3D-kliinisessä tutkimuskeskuksessa ja MRI-tutkimusyksikössä sekä St. Michaelin sairaalan kliinisessä ravitsemus- ja riskitekijämuutoskeskuksessa. Tukikelpoiset osallistujat käyvät läpi 4 viikon sisäänkäynnin ennen satunnaistamista. Osallistujat, jotka haluavat jatkaa, käyvät läpi 24 viikon interventiovaiheen, jossa heidät satunnaistetaan (katso yllä) yhteen kolmesta interventiosta: ≥3 annosta (1) 2 % soijamaitoa (koehoito), (2) 2 %. lehmänmaito (vertailuhoito/positiivinen kontrolli) tai (3) niiden tavanomaiset SSB:t (negatiivinen kontrolli). Kaikille tutkimusjuomille annetaan ohjeet korvata tavallinen SSB:n saanti samalla kun noudatetaan taustaruokavalioita. Osallistujat käyvät klinikalla neljän viikon välein tarkastelemaan juomalokeja, keräämään tutkimusruokia ja arvioimaan kliinisiä painon, vyötärön ympärysmitan [40] ja verenpaineen. 1H-MRS-mittaukset ja 75 g oraaliset glukoosin sietotestit (75 g-OGTT; Maailman terveysjärjestön protokolla [41]) verinäytteillä -30, 0, 30, 60, 90 ja 120 minuutin kohdalla suoritetaan viikkoina 0 ja 24 Harvard Willett FFQ) sekä veri- ja ulostenäytteet. Kiinnittymisbiomarkkerinäytteitä kerätään viikolla 0, 12 ja 24.

Interventiot:

Kolme toimenpidettä koostuvat ≥ 3 annoksesta (1) 2 % soijamaitoa (Alpro Soya, 250 ml:n kerta-annos säilyvät pakkaukset, 100 kcal ja 8 g soijaproteiinia 250 ml:ssa), (2) 2 % lehmänmaidosta (Organic Meadows® , 250 ml, kerta-annos säilyvät pakkaukset, 130 Kcal ja 8 g kaseiinia/heraproteiinia 250 ml:aa kohti, tai (3) tavalliset SSB:t (355 ml kerta-annospurkit, 130-140 kcal per 355 ml). Osallistujan tavanomainen SSB-saannin taso määrittää annoksen (annosten lukumäärän) ja tarjoaa annosvasteen analyyseja varten erilaisia ​​annoksia (eli ≥ 3 annosta tai 24 g proteiinia soija- ja lehmänmaidolle). Vaikka soija- ja maitointerventiot yhdistetään proteiinin ja annoksen koon mukaan, emme tarkoituksella tehneet kolmesta interventiosta isokalorisia, koska tavoitteena oli käyttää "todellisia" tuotekorvauksia.

Tulokset:

Kaikki tulosarvioinnit sokkotetaan ja arvioidaan loppuarvoksi viikolla 24. Ensisijainen tulos on maksarasva (intrahepatosellulaarinen lipidi [IHCL]) 1H-MRS:n avulla). Toissijaisiin tuloksiin kuuluu muutos lähtötasosta viikolla 24 75 g-OGTT:stä johdetuissa muutoksissa insuliiniherkkyydessä (Matsudan insuliiniherkkyysindeksi [ISI] [42]), beetasolujen toiminnassa (insuliinin erityksen herkkyysindeksi 2 [ISSI-2]). [43,44] ja glukoosinsietokyky (2hPG, iAUC). Tutkimustuloksia ovat kohdunulkoinen lihasrasva (sisäinen solulipidi [IMCL]), jatkuvat MetS-kriteerit (vyötärön ympärysmitta [WC], FPG, triglyseridit [TG], HDL-C ja verenpaine [BP]), MetS:n palautuminen (määritelty palautuminen alle kolmeen viidestä IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO-kriteeristä [37], diabeteksen ilmaantuvuus (Diabetes Canada 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT) tai HbA1c-kriteerit) ja paino, suolisto mikrobiomien monimuotoisuus (16S rRNA-sekvensointi), NAFLD-markkerit (maksaentsyymit [ALT, AST, GGT, ALP], rasvamaksaindeksi (FLI) [45]), maksan insuliiniresistenssi (HOMA-IR), tulehdus (hs-CRP) , virtsahappo, vakiintuneet lipiditavoitteet (LDL-C, ei-HDL-C) ja ruokavalion laatu (Alternative Healthy Eating Index [AHEI] käyttäen Harvard Willett FFQ:ta [46]). Sitoutumistuloksiin kuuluvat tutkimusjuomalokit ja objektiiviset biomarkkerit soijamaidon (virtsan isoflavonoidien erittyminen [UIE][47]), lehmänmaidon (meijeriperäiset seerumin rasvahapot [15:0, 17:0, CLA, transpalmitoleiinihappo) nauttimisesta. happo][48]) ja SSB:t (isotooppisuhteet 13C/12C seerumin rasvahapoissa [49]).Muista post hoc -tutkimustuloksista päätetään rahoituksen saatavuuden perusteella.

Tiedonhallinta:

Applied Health Research Center (AHRC), St. Michael's Hospital, hallitsee digitaalista tietokantaa (REDCap) turvallisesti ja varmistaa tietojen eheyden. Tämä riippumaton kolmannen osapuolen tiedonhallinta on tärkeä vahvuus, joka tuo tutkimukseen korkean uskottavuuden.

Teho:

Kaikkiaan 186 osallistujaa satunnaistetaan. N = 62 ryhmää kohden mahdollistaa sen, että voimme testata aktiivisen aineen (2 % soijamaitoa) ei-alempiarvoisuutta vertailuhoitoon (2 % lehmänmaitoa) verrattuna 75 %:n ei-inferioriteettimarginaalilla (δ) viitehoito ensisijaisen tuloksen ntra-hepatosellulaariselle lipidille (IHCL) 1H-MRS:llä (1,5 % absoluuttinen ero IHCL:ssä, joka perustuu 75 % säilyneeseen osaan odotetusta 2 %:n absoluuttisesta erosta IHCL:ssä) keskiarvojen erolla [57], oletetaan, että SD on 3 %, α = 0,05, 80 % teho (β = 0,20) ja 20 % hankaus. IHCL:n absoluuttiseksi eroksi valittiin 2 %, koska se on pienin keskimääräinen ero, joka liittyy kliinisesti merkittäviin muutoksiin alavirran glykeemisessä kontrollissa, insuliiniherkkyydessä, verenpaineessa ja/tai veren lipideissä [51-56]. Non-inferiority margin (δ) 75 % valittiin Food and Drug Administrationin (FDA) ja Euroopan lääkeviraston ohjeiden perusteella [58-60]. Tämä näytekoko antaa meille runsaasti voimaa testata aktiivisen (2 % soijamaitoa) ja vertailuhoidon (2 % lehmänmaitoa) paremmuutta verrattuna kontrollihoitoon (SSB:t) olettaen, että IHCL:ssä, SD:ssä on sama 2 % absoluuttinen ero. 3 %, α = 0,05, 80 % teho (β = 0,20) ja 20 % hankaus. Se antaa meille myös riittävästi voimaa toissijaisten tulosten paremmuustestaukseen.

Tilastollinen analyysi:

Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä STATA 14:ää (StataCorp, Texas, USA) tai sopivaa tilastollista ohjelmistopakettia loppuarvoilla viikolla-24. Kokeen 3-haaraisen suunnittelun tarkoituksena on testata aktiivisen (2 % soijamaitoa) ja referenssihoidon (2 % lehmänmaitoa) paremmuutta verrattuna kontrollihoitoon (SSB:t) ja aktiivisen hoidon huonolaatuisuutta (2 % soijamaito) verrattuna vertailukäsittelyyn (2 % lehmänmaitoa).

Ensisijaisen tuloksen testaus tehdään asteittain perhekohtaisen virheprosentin pienentämiseksi. Suoritamme ensiksi aktiivisen hoidon (2 % soijamaitoa) ja vertailuhoidon (2 % lehmänmaitoa) paremmuustestauksen verrattuna kontrollihoitoon (SSB). Ensisijainen analyysi suoritetaan ITT-periaatteen mukaisesti käänteisellä todennäköisyyspainotuksella (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215] puuttuvien arvojen huomioimiseksi. Tiedot analysoidaan käyttämällä ANCOVA-malleja, joiden merkitsevyys on asetettu p < 0,05. Oikaisut tehdään iän, sukupuolen, NAFLD-tilan, lääkkeiden käytön, interventioannoksen (annos/vrk) ja perustason mukaan. Herkkyysanalyysit sisältävät täydentäviä protokollia kohti ja ITT:n useilla imputaatioilla (MI). Jos primäärianalyysissä vahvistetaan paremmuus ("määrityksen herkkyyden" vahvistaminen), suoritamme aktiivisen aineen (2 % soijamaito) ei-alempiarvoisuustestauksen vertailukäsittelyyn (2 % lehmänmaitoa) verrattuna käyttämällä protokolla-analyysiä. Jos 90 %:n luottamusvälin yläraja on pienempi kuin 1,5 %:n non-inferiority-marginaali [δ] keskiarvojen erolla, aktiivista hoitoa (2 % soijamaitoa) pidetän ei huonompina kuin vertailuhoitoa (2 %). lehmänmaito). Jos keskiarvojen eron 90 %:n luottamusvälin yläraja on pienempi kuin sekä 1,5 %:n non-inferiority margin [δ] että 0-arvo (yksikkyys), aktiivista hoitoa (2 % soijamaitoa) pidetään parempana. vertailukäsittelyyn (2 % lehmänmaitoa). Ensisijainen non-inferiority-analyysi on protokollakohtainen analyysi. Oikaisut tehdään iän, sukupuolen, NAFLD-tilan, lääkkeiden käytön, interventioannoksen (annos/vrk) ja perustason mukaan. Herkkyysanalyysit sisältävät täydentävät ITT:n IPW:n kanssa ja ITT:n MI:n kanssa.

Toissijaiset, tutkivat ja hoitoon sitoutumisen tulokset arvioidaan paremmuustestillä aktiivisen hoidon (2 % soijamaitoa), vertailuhoidon (2 % lehmänmaitoa) ja kontrollihoidon (SSB) välillä. Raportoimalla kaikki arvioidut vaikutukset ja luottamusvälit p:llä -arvot, tarvittava konteksti tarjotaan tilastollisen näytön oikeaan tulkintaan [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Jos sitä vaaditaan tulevaa viranomaistoimitusta varten, toissijaiset tulokset korjataan väärien havaintojen varalta. Lähestymistapa riippuu ensisijaisen tuloksen tuloksista. Jos ensisijaisen tuloksen paremmuustestaus on merkittävä, analysoimme toissijaiset tulokset käyttämällä Benjamini-Hochbergin väärien löydösten määrän hallintamenetelmää, jonka aloitusalfa on 0,05 väärän löydön korjaamiseksi [80]. Otoskoko valittiin riittävän tehon mahdollistamiseksi tälle analyyttiselle lähestymistavalle. Ensisijainen analyysi suoritetaan IPW:llä (ITT) -periaatteen mukaisesti mahdollisten puuttuvien arvojen huomioimiseksi. Tiedot analysoidaan käyttämällä ANCOVA-malleja jatkuvaa dataa varten (keskimääräiset erot 95 %:n luottamusvälillä) ja logistisia regressiomalleja kategorisille tiedoille (todennäköisyyssuhde 95 %:n luottamusvälillä MetS:n palautumiselle ja suhteellinen riski 95 %:n luottamusvälillä diabeteksen ilmaantuvuuden osalta). Oikaisut tehdään iän, sukupuolen, NAFLD-tilan, lääkkeiden käytön, interventioannoksen (annosta/päivä) ja loppuarvon perustason mukaan. Herkkyysanalyysit sisältävät täydentäviä, protokollakohtaisia ​​analyysejä ja ITT:tä MI:n kanssa.

Ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit tehdään khin neliötesteillä iän, sukupuolen, NAFLD-tilan, kofeiinipitoisten juomien käytön (kola- ja ei-kolan juojat), interventioannoksen (annos/päivä) ja vyötärön ympärysmitan, FPG, 2hPG, triglyseridit, HDL-C, BP. Jatkuvat lineaariset (annosvastegradientti) ja epälineaariset (annos-vastekynnys) annos-vaste-analyysit suoritetaan luonnollisella annosvaste-alueella (3, 4, 5 tai 6 annosta päivässä) useilla lineaarisilla regressio- ja palakohtaisilla regressioanalyyseillä. , vastaavasti.

Tietojen käännös:

Seuraamme Ottawan mallia (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) tiedon kääntämisestä The Keenan Research Center - Joint Program in Knowledge Translation -ohjelman ohjauksessa, joka on St. Michael'sin yhteistyö. Sairaala ja Toronton yliopisto.