Zkouška The Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM).

Odůvodnění:

Sója je na nutriční „křižovatce“. Na jedné straně je v souladu se současnými dietními doporučeními konzumovat rostlinné stravovací návyky [1-6] a má prokázané výhody [7-9]. Na druhé straně je ohroženo zrušením jeho zdravotního tvrzení o snížení rizika ICHS [10] a je často zastíněno mléčnými výrobky v intervencích veřejného zdraví pro metabolické zdraví. Strategie na snížení obsahu cukrem slazených nápojů (SSB) se staly jedním z hlavních cílů veřejného zdraví při řešení epidemií obezity a diabetu [10–22]. Národní potravinové, výživové a zdravotní politiky a programy umístily nízkotučné mléko jako preferovanou strategii náhrady SSB [23-27]. Tato strategie vychází z důkazů, že nahrazení SSB nízkotučným mlékem je spojeno se snížením hmotnosti a výskytem diabetu v prospektivních kohortových studiích [28,29] a snižuje jaterní tuk (důležitá časná metabolická léze spojující obezitu s diabetem). jako triglyceridy a BP v randomizovaných studiích [30]. Není jasné, zda tyto výhody platí pro alternativy sójového mléka, které prokázaly výrazné výhody oproti kravskému mléku pro přechodné metabolické výsledky [7,31–33]. Existuje naléhavá potřeba studií, které by objasnily metabolické výhody sójového mléka jako alternativy ke kravskému mléku.

Objektivní:

Naším zastřešujícím cílem je produkovat vysoce kvalitní klinické důkazy, které informují o použití sóji jako „zásahu do veřejného zdraví“ pro řešení duálních epidemií obezity a cukrovky a celkového metabolického zdraví. Abychom tohoto cíle dosáhli, navrhujeme provést studii STEM (Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health), rozsáhlou, pragmatickou, randomizovanou kontrolovanou studii k posouzení účinku použití 2% sójového mléka (sójové proteinové vehikulum) oproti 2% kravskému mléku ( kasein a syrovátkové vehikulum odpovídající bílkovinám a objemu) jako „intervence v oblasti veřejného zdraví“ k nahrazení SSB na jaterním tuku a klíčových kardiometabolických mediátorech/indikátorech u rizikové populace.

Design:

Zkouška bude 6měsíční, 2fázová, tříramenná, non-inferiorita, otevřená, paralelní skupina, randomizovaná kontrolovaná studie k posouzení účinku nahrazení SSB 2% sójovým mlékem oproti 2% kravskému mléku na primární výsledek jaterní tuk a sekundární výsledky svalový tuk, citlivost na inzulín, funkce beta-buněk, glukózová tolerance a zavedené kardiometabolické rizikové faktory u účastníků s nadváhou/obezitou s metabolickým syndromem (MetS), kteří konzumují ≥3 SSB/den. Studie bude provedena v souladu se správnou klinickou praxí a bude hlášena podle CONSORT a rozšíření COSORT pro studie non-inferiority [34]. 3ramenný design má tu výhodu, že kombinuje zkoušku nadřazenosti s pokusem neméněcennosti tím, že nám umožňuje otestovat nadřazenost aktivního (2% sójové mléko) a referenčního (2% kravského mléka) ošetření nad kontrolou (SSB). ) a noninferiorita aktivní (2% sójové mléko) ve srovnání s referenční (2% kravské mléko) ošetřením současně. Zvolili jsme délku léčby 24 týdnů, protože to byla doba, po kterou bylo prokázáno, že mléko snižuje jaterní tuk jako náhradu za SSB [30] a je to doba, která bude mít významný dopad na politiku veřejného zdraví [35,36].

Účastníci:

Zahrneme 186 dospělých s nadváhou nebo obezitou (BMI, 27–40 kg/m2) dospělých (věk, 18–75 let) mužů a netěhotných žen s MetS na základě modifikovaných kritérií IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] ( vysoký obvod pasu [≥88 cm ženy, ≥102 cm muži] plus ≥2 ze 4 dysglykemií [FPG ≥5,6 mmol/l], vysoké triglyceridy [≥1,7 mmol/l], nízký HDL-C [<1,0 mmol/l muži a < 1,3 mmol/l ženy] nebo vysoký krevní tlak [≥130/85 mmHg]), kteří konzumují ≥3 SSB/den. Upravili jsme definici MetS tak, aby vyžadovala vysokou WC, abychom zajistili, že vzorek bude obohacen o účastníky s NAFLD (definovaný jako jaterní steatóza/intrahepatocelulární lipid [IHCL] pomocí 1H-MRS ≥5,0 %) [38]. Očekáváme, že > 50 % vzorku bude mít NAFLD na základě našich vstupních kritérií [38,39]. Vyloučíme jedince s cukrovkou nebo závažným onemocněním.

Randomizace:

Centrum aplikovaného výzkumu zdraví (AHRC) bude provádět blokovou randomizaci se skrytým alokací prostřednictvím programu Research Electronic Data Capture (REDCap). Po úspěšném dokončení zaváděcí fáze budou účastníci náhodně rozděleni do 3 skupin z každé vrstvy pomocí náhodně permutovaných bloků s nestejnou velikostí.

Protokol:

Zkouška bude provedena v Torontském 3D klinickém výzkumném středisku financovaném CFI a výzkumné jednotce MRI a v Centru klinické výživy a modifikace rizikových faktorů v nemocnici St. Michael's Hospital. Způsobilí účastníci projdou 4týdenní zaváděcí fází před randomizací. Účastníci, kteří chtějí pokračovat, poté podstoupí 24týdenní intervenční fázi, ve které jsou randomizováni (viz výše) do 1 ze 3 intervencí: ≥3 porce (1) 2% sójového mléka (testovací léčba), (2) 2% kravské mléko (referenční léčba/pozitivní kontrola) nebo (3) jejich obvyklé SSB (negativní kontrola). Všechny studijní nápoje budou opatřeny instrukcemi k nahrazení obvyklého příjmu SSB při zachování základní diety. Účastníci budou navštěvovat klinické návštěvy každé 4 týdny za účelem kontroly záznamů o nápojích, sběru studovaných potravin a klinického hodnocení hmotnosti, obvodu pasu [40] a krevního tlaku. Měření 1H-MRS a 75g orální glukózové toleranční testy (75g-OGTT; protokol Světové zdravotnické organizace [41]) se vzorky krve v -30, 0, 30, 60, 90 a 120 minutách budou provedeny v 0 a 24 týdnech jako odebere Harvard Willett FFQ) a vzorky krve a stolice. Vzorky biomarkerů adherence budou odebírány v 0., 12. a 24. týdnu.

Zásahy:

Tyto 3 intervence se budou skládat z ≥3 porcí (1) 2% sójového mléka (Alpro Soya, 250ml jednoporcové trvanlivé balení, 100Kcal s 8g sójového proteinu na 250ml), (2) 2% kravského mléka (Organic Meadows® , 250 ml, jednorázové trvanlivé balení, 130 kcal s 8 g kaseinu/syrovátkového proteinu na 250 ml), nebo (3) obvyklé SSB (355 ml jednorázové plechovky, 130-140 kcal na 355 ml). Obvyklá úroveň příjmu SSB účastníka určí dávku (počet porcí) a poskytne rozsah dávek (tj. ≥ 3 porce nebo 24 g bílkovin pro sójové a kravské mléko) pro analýzy odezvy na dávku. Přestože intervence sóji a mléka budou odpovídat bílkovinám a velikosti porce, záměrně jsme neučinili 3 intervence izokalorické, protože cílem bylo použít substituce produktů „reálného světa“.

výsledky:

Všechna hodnocení výsledků budou zaslepena a vyhodnocena jako konečná hodnota v týdnu 24. Primárním výsledkem bude jaterní tuk (intrahepatocelulární lipid [IHCL]) pomocí 1H-MRS). Sekundární výsledky budou zahrnovat změnu od výchozí hodnoty ve 24. týdnu 75g-OGTT odvozených změn v citlivosti na inzulín (Matsuda index citlivosti na inzulín [ISI] [42]), funkce beta-buněk (index sekrece inzulínu-sensitivity-2 [ISSI-2]) [43,44] a glukózovou toleranci (2hPG, iAUC). Výsledky průzkumu budou zahrnovat ektopický svalový tuk (intramyocelulární lipid [IMCL]), kontinuální kritéria MetS (obvod pasu [WC], FPG, triglyceridy [TG], HDL-C a krevní tlak [BP]), reverzi MetS (definovaný jako návrat k <3 z 5 kritérií IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37]; incidence diabetu (Diabetes Canada 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT) nebo kritéria HbA1c) a tělesná hmotnost, střeva diverzita mikrobiomu (sekvenování 16S rRNA), markery NAFLD (jaterní enzymy [ALT, AST, GGT, ALP], index ztučnění jater (FLI) [45]), jaterní inzulínová rezistence (HOMA-IR), zánět (hs-CRP) kyselina močová, stanovené lipidové cíle (LDL-C, non-HDL-C) a kvalita stravy (Alternative Healthy Eating Index [AHEI] pomocí Harvard Willett FFQ [46]). Výsledky adherence budou zahrnovat studijní záznamy o nápojích a objektivní biomarkery příjmu sójového mléka (vylučování isoflavonoidů močí [UIE][47]), kravského mléka (sérové ​​mastné kyseliny získané z mléka [15:0, 17:0, CLA, trans-palmitolejová kyselina [48]) a SSB (izotopové poměry 13C/12C v sérových mastných kyselinách [49]). O dalších výsledcích post hoc průzkumu se rozhodne na základě dostupnosti finančních prostředků.

Správa dat:

Centrum pro výzkum aplikovaného zdraví (AHRC), Nemocnice sv. Michaela, bude bezpečně spravovat digitální databázi (REDCap) a zajistí integritu dat. Tato nezávislá správa dat třetí stranou bude důležitou silnou stránkou, která výzkumu přinese vysoký stupeň důvěryhodnosti.

Napájení:

Celkem bude náhodně vybráno 186 účastníků. N=62 na skupinu nám umožní otestovat non-inferioritu aktivní látky (2 % sójové mléko) ve srovnání s referenčním ošetřením (2 % kravské mléko) s non-inferioritou mezí (δ) 75 % účinku referenční léčba primárního výsledku ntra-hepatocelulárního lipidu (IHCL) pomocí 1H-MRS (1,5% absolutní rozdíl v IHCL na základě 75% zachované frakce očekávaného 2% absolutního rozdílu v IHCL) rozdílem průměrů [57], za předpokladu SD 3 %, a=0,05, 80% síly (p=0,20) a 20% otěru. Byl zvolen 2% absolutní rozdíl v IHCL, protože se jedná o minimální průměrný rozdíl spojený s klinicky významnými změnami v downstream glykemické kontrole, citlivosti na inzulín, krevním tlaku a/nebo krevních lipidech [51–56]. Rozpětí non-inferiority (δ) 75 % bylo zvoleno na základě pokynů Food and Drug Administration (FDA) a Evropské lékové agentury [58–60]. Tato velikost vzorku nám poskytne dostatek síly k testování převahy aktivního (2% sójového mléka) a referenčního (2% kravského mléka) ošetření ve srovnání s kontrolním ošetřením (SSBs) za předpokladu stejného 2% absolutního rozdílu v IHCL, SD 3 %, a=0,05, 80% síla (p=0,20) a 20% otěr. Poskytne nám také dostatečný výkon pro testování nadřazenosti sekundárních výstupů.

Statistická analýza:

Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí STATA 14 (StataCorp, Texas, USA) nebo vhodného statistického softwarového balíku na konečných hodnotách ve 24. týdnu. 3-ramenný design studie má za cíl otestovat nadřazenost aktivní léčby (2 % sójové mléko) a referenční (2 % kravské mléko) léčby ve srovnání s kontrolní léčbou (SSB) a noninferioritu aktivní léčby (2 % sójové mléko) ve srovnání s referenčním ošetřením (2 % kravského mléka).

Testování primárního výsledku bude prováděno postupně, aby se snížila rodinná chybovost. Nejprve provedeme testování převahy aktivního ošetření (2% sójové mléko) a referenčního ošetření (2% kravské mléko) ve srovnání s kontrolním ošetřením (SSB). Primární analýza bude provedena podle principu ITT (intention to treat) s inverzním vážením pravděpodobnosti (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215], aby se zohlednily chybějící hodnoty. Data budou analyzována pomocí modelů ANCOVA s významností nastavenou na p < 0,05. Úpravy budou provedeny pro věk, pohlaví, stav NAFLD, užívání léků, intervenční dávku (porce/den) a výchozí úroveň. Analýzy citlivosti budou zahrnovat kompletátory podle protokolu a ITT s vícenásobnými imputacemi (MI). Pokud je v primární analýze zjištěna převaha (potvrzující "citlivost testu"), provedeme testování non-inferiority aktivní látky (2% sójové mléko) ve srovnání s referenčním ošetřením (2% kravské mléko) pomocí analýzy podle protokolu. Pokud je horní hranice 90% CI menší než 1,5% hranice neinferiority [δ] na základě rozdílu průměrů, pak bude aktivní léčba (2% sójové mléko) považována za léčbu, která není horší než referenční léčba (2% kravské mléko). Pokud je horní hranice 90% CI rozdílu průměrů menší než jak 1,5% rozpětí non-inferiority [δ], tak hodnota 0 (jednota), bude aktivní léčba (2% sójové mléko) považována za lepší. na referenční ošetření (2 % kravského mléka). Primární analýzou non-inferiority bude analýza podle protokolu. Úpravy budou provedeny pro věk, pohlaví, stav NAFLD, užívání léků, intervenční dávku (porce/den) a výchozí úroveň. Analýzy citlivosti budou zahrnovat kompletátory, ITT s IPW a ITT s MI.

Sekundární, průzkumné výsledky a výsledky adherence budou hodnoceny testováním převahy mezi aktivní léčbou (2 % sójové mléko), referenční léčbou (2 % kravské mléko) a kontrolní léčbou (SSB). Nahlášením všech odhadovaných účinků a intervalů spolehlivosti s p -hodnoty, je uveden nezbytný kontext pro správnou interpretaci statistické evidence [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Pokud je to vyžadováno pro budoucí regulační předložení, pak budou sekundární výsledky upraveny o falešné zjištění. Přístup bude záviset na výsledcích primárního výsledku. Pokud je testování nadřazenosti primárního výsledku významné, pak budeme analyzovat sekundární výsledky pomocí Benjaminiho-Hochbergovy metody řízení míry falešného objevu s počáteční hodnotou alfa 0,05 pro korekci falešného objevu [80]. Velikost vzorku byla zvolena tak, aby umožňovala dostatečný výkon pro tento analytický přístup. Primární analýza bude provedena podle principu ITT (intent to treatment) s IPW, aby se zohlednily případné chybějící hodnoty. Data budou analyzována pomocí modelů ANCOVA pro kontinuální data (průměrné rozdíly s 95% CI) a logistických regresních modelů pro kategorická data (poměr pravděpodobnosti s 95% CI pro reverzi MetS a relativní riziko s 95% CI pro výskyt diabetu). Úpravy budou provedeny pro věk, pohlaví, stav NAFLD, užívání léků, intervenční dávku (porce/den) a výchozí úroveň konečné hodnoty. Analýzy citlivosti budou zahrnovat kompletní analýzy, analýzy podle protokolu a ITT s MI.

Předem specifikované analýzy podskupin budou provedeny pomocí chí-kvadrát testů podle věku, pohlaví, stavu NAFLD, užívání kofeinových nápojů (koly vs. nepijící kolu), intervenční dávky (porce/den) a základního obvodu pasu, FPG, 2hPG, triglyceridů, HDL-C, BP. Kontinuální lineární (gradient odezvy na dávku) a nelineární (prahová hodnota odezvy na dávku) analýzy odezvy na dávku budou prováděny v přirozeném rozmezí odezvy na dávku (3, 4, 5 nebo 6 porcí za den) pomocí vícenásobné lineární regrese a dílčích regresních analýz. , resp.

Překlad znalostí:

Budeme se řídit ottawským modelem (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) překladu znalostí s vedením od Keenan Research Center – Joint Program in Knowledge Translation, spolupráce mezi St. Michael's nemocnice a University of Toronto.