Het onderzoek naar de sojabehandelingsevaluatie voor metabolische gezondheid (STEM).

Reden:

Soja bevindt zich op een voedingskundig ‘kruispunt’. Aan de ene kant sluit het aan bij het huidige voedingsadvies om plantaardige voedingspatronen te consumeren [1-6] en heeft het bewezen voordelen [7-9]. Aan de andere kant loopt het gevaar dat zijn gezondheidsclaim voor CHD-risicoreductie wordt ingetrokken [10] en wordt het vaak overschaduwd door zuivel in volksgezondheidsinterventies voor de metabolische gezondheid. Strategieën om met suiker gezoete dranken (SSB) te verminderen zijn een van de belangrijkste doelstellingen voor de volksgezondheid geworden om de epidemieën van obesitas en diabetes aan te pakken [10-22]. Nationaal voedsel-, voedings- en gezondheidsbeleid en -programma's hebben magere melk gepositioneerd als de voorkeursvervangingsstrategie voor SSB's [23-27]. Deze strategie komt voort uit bewijs dat vervanging van SSB’s door magere melk gepaard gaat met gewichtsverlies en het optreden van diabetes in prospectieve cohortstudies [28,29] en het levervet vermindert (een belangrijke vroege metabolische laesie die obesitas met diabetes verbindt), evenals als triglyceriden en bloeddruk in gerandomiseerde onderzoeken [30]. Of deze voordelen gelden voor sojamelkalternatieven, die duidelijke voordelen hebben laten zien ten opzichte van koemelk wat betreft middelmatige metabolische uitkomsten [7,31-33], is onduidelijk. Er is dringend behoefte aan studies om de metabolische voordelen van sojamelk als alternatief voor koemelk te verduidelijken.

Objectief:

Ons overkoepelende doel is het produceren van kwalitatief hoogstaand klinisch bewijs ter ondersteuning van het gebruik van soja als ‘interventie op het gebied van de volksgezondheid’ voor het aanpakken van de dubbele epidemieën van obesitas en diabetes en de algehele metabolische gezondheid. Om dit doel te bereiken stellen we voor om de Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM)-studie uit te voeren, een grote, pragmatische, gerandomiseerde gecontroleerde studie om het effect te beoordelen van het gebruik van 2% sojamelk (soja-eiwitvehikel) versus 2% koemelk ( caseïne en wei-vehikel afgestemd op eiwit en volume) als een "interventie voor de volksgezondheid" ter vervanging van SSB's op levervet en belangrijke cardiometabolische mediatoren/indicatoren in een risicopopulatie.

Ontwerp:

Het onderzoek zal een zes maanden durend, 2-fasen, 3-armig, non-inferioriteit, open-label, parallelle groep, gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn om het effect te beoordelen van het vervangen van SSB’s door 2% sojamelk versus 2% koemelk op de primaire uitkomst levervet en secundaire uitkomsten spiervet, insulinegevoeligheid, bètacelfunctie, glucosetolerantie en gevestigde cardiometabolische risicofactoren bij deelnemers met overgewicht/obesitas met het metabool syndroom (MetS) die ≥3 SSB's/dag consumeren. Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens Good Clinical Practice en gerapporteerd volgens CONSORT en de COSORT-extensie voor non-inferioriteitsonderzoeken [34]. Het driearmige ontwerp heeft het voordeel dat het een superioriteitsonderzoek combineert met een non-inferioriteitsonderzoek, doordat het ons in staat stelt de superioriteit van de actieve (2% sojamelk) en referentiebehandelingen (2% koemelk) ten opzichte van de controlebehandeling (SSB's) te testen. ) en de non-inferioriteit van de actieve behandeling (2% sojamelk) vergeleken met de referentiebehandeling (2% koemelk) tegelijkertijd. We kozen voor een behandelingsduur van 24 weken omdat dit de duur was gedurende welke werd aangetoond dat melk het levervet vermindert ter vervanging van SSB’s [30] en een duur is die een betekenisvolle impact zal hebben op het volksgezondheidsbeleid [35,36].

Deelnemers:

We zullen 186 volwassen (18-75 jaar) mannen en niet-zwangere vrouwen met overgewicht of obesitas (BMI, 27-40 kg/m2) en niet-zwangere vrouwen met MetS includeren op basis van aangepaste IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37]-criteria ( hoge tailleomtrek [≥88 cm vrouwen, ≥102 cm mannen] plus ≥2 van de 4 dysglycemie [FPG ≥5,6 mmol/l], hoge triglyceriden [≥1,7 mmol/l], laag HDL-C [<1,0 mmol/l mannen en < 1,3 mmol/l vrouwen], of hoge bloeddruk [≥130/85 mmHg]) die ≥3 SSB's/dag consumeren. We hebben de MetS-definitie aangepast om een ​​hoge WC te vereisen om ervoor te zorgen dat het monster verrijkt is met deelnemers met NAFLD (gedefinieerd als hepatische steatose/intrahepatocellulaire lipide [IHCL] door 1H-MRS ≥5,0%) [38]. We verwachten dat > 50% van de steekproef NAFLD zal hebben op basis van onze toelatingscriteria [38,39]. We sluiten personen met diabetes of een ernstige ziekte uit.

Randomisatie:

Het Applied Health Research Center (AHRC) zal blokrandomisatie uitvoeren met verborgen toewijzing via het Research Electronic Data Capture (REDCap) -programma. Na succesvolle voltooiing van de inloopfase worden de deelnemers willekeurig verdeeld in 3 groepen uit elke strata, met behulp van willekeurig gepermuteerde blokken van ongelijke grootte.

Protocol:

De proef zal worden uitgevoerd in het door het CFI gefinancierde Toronto 3D Clinical Research Centre en MRI Research Unit en in het Clinical Nutrition and Risk Factor Modification Centre in het St. Michael's Hospital. In aanmerking komende deelnemers ondergaan voorafgaand aan de randomisatie een inloopfase van vier weken. Deelnemers die willen doorgaan, ondergaan vervolgens een interventiefase van 24 weken waarin ze worden gerandomiseerd (zie hierboven) naar 1 van de 3 interventies: ≥3 porties van (1) 2% sojamelk (testbehandeling), (2) 2% koemelk (referentiebehandeling/positieve controle) of (3) hun gebruikelijke SSB's (negatieve controle). Alle studiedranken zullen worden verstrekt met de instructie om de gebruikelijke inname van SSB's te vervangen, terwijl het achtergronddieet behouden blijft. Deelnemers zullen elke vier weken kliniekbezoeken bijwonen voor het beoordelen van dranklogboeken, het verzamelen van onderzoeksvoedsel en klinische beoordelingen van gewicht, tailleomtrek [40] en bloeddruk. 1H-MRS-metingen en orale glucosetolerantietests van 75 g (75g-OGTT; protocol van de Wereldgezondheidsorganisatie [41]) met bloedmonsters op -30, 0, 30, 60, 90 en 120 minuten worden uitgevoerd op week 0 en 24. zal verzameling van de Harvard Willett FFQ), en bloed- en fecale monsters. Biomarkermonsters voor therapietrouw worden verzameld na 0, 12 en 24 weken.

Interventies:

De 3 interventies zullen bestaan ​​uit ≥3 porties van (1) 2% sojamelk (Alpro Soya, 250 ml houdbare verpakkingen voor één portie, 100 Kcal met 8 g soja-eiwit per 250 ml), (2) 2% koemelk (Organic Meadows® 250 ml, houdbare verpakkingen voor eenmalig gebruik, 130 Kcal met 8 g caseïne/wei-eiwit per 250 ml), of (3) gebruikelijke SSB's (blikjes voor eenmalig gebruik van 355 ml, 130-140 kcal per 355 ml). Het gebruikelijke niveau van inname van SSB's door de deelnemer zal de dosis (aantal porties) bepalen, waardoor een reeks doses wordt geboden (dat wil zeggen ≥ 3 porties of 24 g eiwit voor soja en koemelk) voor dosis-responsanalyses. Hoewel de soja- en melkinterventies qua eiwit en portiegrootte op elkaar afgestemd zullen zijn, hebben we de drie interventies opzettelijk niet isocalorisch gemaakt, omdat het doel was om 'echte' productvervangingen te gebruiken.

Resultaten:

Alle uitkomstbeoordelingen worden geblindeerd en in week 24 beoordeeld als de eindwaarde. Het primaire resultaat zal levervet zijn (intrahepatocellulaire lipide [IHCL]) door 1H-MRS). Secundaire uitkomsten zijn onder meer verandering ten opzichte van baseline in week 24 van 75g-OGTT-afgeleide veranderingen in insulinegevoeligheid (Matsuda insulinegevoeligheidsindex [ISI] [42]), bètacelfunctie (insulinesecretie-gevoeligheidsindex-2 [ISSI-2]) [43,44], en glucosetolerantie (2hPG, iAUC). Verkennende resultaten omvatten ectopisch spiervet (intramyocellulair lipide [IMCL]), continue MetS-criteria (tailleomtrek [WC], FPG, triglyceriden [TG], HDL-C en bloeddruk [BP]), omkering van MetS (gedefinieerd als een terugkeer naar <3 van de 5 IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO-criteria [37], diabetesincidentie (Diabetes Canada 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT) of HbA1c-criteria), en lichaamsgewicht, darm microbioomdiversiteit (16S rRNA-sequencing), markers van NAFLD (leverenzymen [ALT, AST, GGT, ALP], leververvettingindex (FLI) [45]), hepatische insulineresistentie (HOMA-IR), ontsteking (hs-CRP) , urinezuur, vastgestelde lipidendoelen (LDL-C, niet-HDL-C) en voedingskwaliteit (Alternative Healthy Eating Index [AHEI] met behulp van de Harvard Willett FFQ [46]). De uitkomsten van de therapietrouw omvatten studiedranklogboeken en objectieve biomarkers voor de inname van sojamelk (uitscheiding van isoflavonoïden in de urine [UIE][47]), koemelk (van zuivel afgeleide serumvetzuren [15:0, 17:0, CLA, trans-palmitoleïnezuur). zuur][48]) en SSB's (isotopische verhoudingen van 13C/12C in serumvetzuren [49]). Andere post-hoc verkennende resultaten zullen worden bepaald op basis van de beschikbaarheid van financiering.

Gegevensbeheer:

Het Applied Health Research Center (AHRC), het Sint-Michielsziekenhuis, zal de digitale database (REDCap) veilig beheren en de gegevensintegriteit waarborgen. Dit onafhankelijke databeheer door derden zal een belangrijke kracht zijn, waardoor het onderzoek een hoge mate van geloofwaardigheid krijgt.

Stroom:

In totaal worden 186 deelnemers gerandomiseerd. Met N=62 per groep kunnen we de non-inferioriteit van de actieve behandeling (2% sojamelk) vergelijken met de referentiebehandeling (2% koemelk) met een non-inferioriteitsmarge (δ) van 75% van het effect van de referentiebehandeling op de primaire uitkomstmaat ntra-hepatocellulair lipide (IHCL) door 1H-MRS (1,5% absoluut verschil in IHCL gebaseerd op een 75% behouden fractie van een verwacht 2% absoluut verschil in IHCL) op basis van verschil in gemiddelden [57], uitgaande van een SD van 3%, α=0,05, 80% vermogen (β=0,20) en 20% slijtage. Er werd gekozen voor een absoluut verschil van 2% in IHCL, omdat dit het minimale gemiddelde verschil is dat geassocieerd is met klinisch betekenisvolle veranderingen in stroomafwaartse glykemische controle, insulinegevoeligheid, bloeddruk en/of bloedlipiden [51-56]. Een non-inferioriteitsmarge (δ) van 75% werd geselecteerd op basis van richtlijnen van de Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau [58-60]. Deze steekproefgrootte zal ons voldoende kracht geven om de superioriteit van de actieve (2% sojamelk) en de referentiebehandeling (2% koemelk) te testen in vergelijking met de controlebehandeling (SSB's), uitgaande van hetzelfde absolute verschil van 2% in IHCL, SD van 3%, α=0,05, 80% vermogen (β=0,20) en 20% slijtage. Het zal ons ook voldoende kracht verschaffen voor het testen van de superioriteit van de secundaire uitkomsten.

Statistische analyse:

Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van STATA 14 (StataCorp, Texas, VS) of een geschikt statistisch softwarepakket op de eindwaarden in week 24. Het driearmige ontwerp van het onderzoek is bedoeld om de superioriteit van de actieve (2% sojamelk) en referentiebehandelingen (2% koemelk) te testen in vergelijking met de controlebehandeling (SSB's) en de non-inferioriteit van de actieve behandeling (2% koemelk). sojamelk) vergeleken met de referentiebehandeling (2% koemelk).

Het testen van de primaire uitkomst zal stapsgewijs gebeuren om het foutenpercentage binnen het gezin te verlagen. We zullen eerst de superioriteit testen van de actieve behandeling (2% sojamelk) en de referentiebehandeling (2% koemelk) vergeleken met de controlebehandeling (SSB). De primaire analyse zal worden uitgevoerd volgens het Intention to Treat (ITT)-principe met inverse waarschijnlijkheidsweging (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215] om rekening te houden met ontbrekende waarden. Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van ANCOVA-modellen waarvan de significantie is ingesteld op p < 0,05. Er zullen aanpassingen worden gedaan voor leeftijd, geslacht, NAFLD-status, medicatiegebruik, interventiedosis (porties/dag) en basisniveau. Gevoeligheidsanalyses omvatten completers, per protocol, en ITT met meerdere imputaties (MI). Als superioriteit wordt vastgesteld in de primaire analyse (waarbij de "testgevoeligheid" wordt bevestigd), zullen we non-inferioriteitstesten uitvoeren van de actieve (2% sojamelk) vergeleken met de referentiebehandeling (2% koemelk) met behulp van een protocolanalyse. Als de bovengrens van het 90% BI kleiner is dan de 1,5% non-inferioriteitsmarge [δ] door middel van verschil in middelen, dan zal de actieve behandeling (2% sojamelk) als niet-inferieur worden beschouwd ten opzichte van de referentiebehandeling (2% koeienmelk). Als de bovengrens van het 90% BI van het verschil in gemiddelden kleiner is dan zowel de 1,5% non-inferioriteitsmarge [δ] als de 0-waarde (eenheid), dan wordt de actieve behandeling (2% sojamelk) als superieur beschouwd tot de referentiebehandeling (2% koemelk). De primaire analyse voor non-inferioriteit zal een analyse per protocol zijn. Er zullen aanpassingen worden gedaan voor leeftijd, geslacht, NAFLD-status, medicatiegebruik, interventiedosis (porties/dag) en basisniveau. Gevoeligheidsanalyses omvatten completers, ITT met IPW en ITT met MI.

Secundaire, verkennende en therapietrouwresultaten zullen worden beoordeeld door superioriteitstests tussen de actieve behandeling (2% sojamelk), de referentiebehandeling (2% koemelk) en de controlebehandeling (SSB). Door alle geschatte effecten en betrouwbaarheidsintervallen met p te rapporteren -waarden wordt de nodige context geboden voor een juiste interpretatie van het statistische bewijsmateriaal [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Als dit nodig is voor een toekomstige indiening bij de toezichthouder, worden de secundaire uitkomsten aangepast voor valse ontdekkingen. De aanpak zal afhangen van de resultaten van de primaire uitkomstmaat. Als de superioriteitstest van de primaire uitkomst significant is, zullen we de secundaire uitkomsten analyseren met behulp van de Benjamini-Hochberg-methode voor het controleren van het aantal valse ontdekkingen met een beginalfa van 0,05 om te corrigeren voor valse ontdekkingen [80]. De steekproefgrootte werd zo gekozen dat er voldoende kracht was voor deze analytische aanpak. De primaire analyse zal worden uitgevoerd volgens het Intention to Treat (ITT)-principe met IPW om rekening te houden met eventuele ontbrekende waarden. Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van ANCOVA-modellen voor continue gegevens (gemiddelde verschillen met 95% BI's) en logistische regressiemodellen voor categorische gegevens (odds ratio met 95% BI voor MetS-reversie en relatief risico met 95% BI voor diabetesincidentie). Er zullen aanpassingen worden gedaan voor leeftijd, geslacht, NAFLD-status, medicatiegebruik, interventiedosis (porties/dag) en basisniveau van de eindwaarde. Gevoeligheidsanalyses omvatten completers, analyses per protocol en ITT met MI.

Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd met behulp van Chi-kwadraattesten op basis van leeftijd, geslacht, NAFLD-status, cafeïnehoudende drankgebruik (cola versus niet-coladrinkers), interventiedosis (porties/dag) en basislijn tailleomtrek, FPG, 2hPG, triglyceriden, HDL-C, BP. Er zullen continue lineaire (dosis-responsgradiënt) en niet-lineaire (dosis-responsdrempel) dosis-responsanalyses worden uitgevoerd over het natuurlijke dosis-responsbereik (3, 4, 5 of 6 porties per dag) door middel van meervoudige lineaire regressie- en stuksgewijze regressieanalyses respectievelijk.

Kennisvertaling:

We zullen het Ottawa-model (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) van kennisvertaling volgen met begeleiding van The Keenan Research Center - Joint Program in Knowledge Translation, een samenwerking tussen St. Michael's Ziekenhuis en Universiteit van Toronto.