L'essai d'évaluation du traitement au soja pour la santé métabolique (STEM)

Raisonnement:

Le soja est à la croisée des chemins nutritionnels. D'une part, cela correspond aux conseils diététiques actuels visant à consommer des régimes alimentaires à base de plantes [1-6] et présente des avantages prouvés [7-9]. D’un autre côté, ils risquent de voir leur allégation santé relative à la réduction du risque de coronaropathie révoquée [10] et sont souvent éclipsés par les produits laitiers dans les interventions de santé publique en faveur de la santé métabolique. Les stratégies visant à réduire les boissons sucrées (SSB) sont devenues l'un des principaux objectifs de santé publique pour lutter contre les épidémies d'obésité et de diabète [10-22]. Les politiques et programmes nationaux en matière d’alimentation, de nutrition et de santé ont positionné le lait faible en gras comme la stratégie de remplacement privilégiée des boissons sucrées [23-27]. Cette stratégie découle de la preuve que le remplacement des boissons sucrées par du lait faible en gras est associé à une réduction du poids et de l'incidence du diabète dans des études de cohortes prospectives [28,29] et réduit également la graisse du foie (une lésion métabolique précoce importante reliant l'obésité au diabète). comme les triglycérides et la pression artérielle dans des essais randomisés [30]. Il n'est pas clair si ces avantages s'appliquent aux alternatives au lait de soja, qui ont montré des avantages distincts par rapport au lait de vache pour les résultats métaboliques intermédiaires [7,31-33]. Il est urgent de mener des études pour clarifier les avantages métaboliques du lait de soja comme alternative au lait de vache.

Objectif:

Notre objectif primordial est de produire des preuves cliniques de haute qualité qui éclairent l’utilisation du soja comme « intervention de santé publique » pour lutter contre la double épidémie d’obésité et de diabète et pour la santé métabolique globale. Pour atteindre cet objectif, nous proposons de mener l'essai Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM), un vaste essai contrôlé randomisé et pragmatique visant à évaluer l'effet de l'utilisation de 2 % de lait de soja (véhicule de protéine de soja) par rapport à 2 % de lait de vache ( caséine et véhicule de lactosérum appariés en termes de protéines et de volume) en tant qu'« intervention de santé publique » pour remplacer les boissons sucrées sur la graisse hépatique et les principaux médiateurs/indicateurs cardiométaboliques dans une population à risque.

Conception:

L'essai sera un essai contrôlé randomisé de 6 mois, en 2 phases, à 3 bras, de non-infériorité, ouvert, en groupes parallèles, pour évaluer l'effet du remplacement des boissons sucrées par 2 % de lait de soja par rapport à 2 % de lait de vache sur le critère de jugement principal, graisse hépatique et résultats secondaires, graisse musculaire, sensibilité à l'insuline, fonction des cellules bêta, tolérance au glucose et facteurs de risque cardiométaboliques établis chez les participants en surpoids/obèses atteints du syndrome métabolique (MetS) qui consomment ≥3 SSB/jour. L'essai sera mené conformément aux bonnes pratiques cliniques et rapporté selon CONSORT et l'extension COSORT pour les essais de non-infériorité [34]. La conception à 3 bras présente l'avantage de combiner un essai de supériorité et un essai de non-infériorité, en permettant de tester la supériorité des traitements actifs (lait de soja à 2 %) et de référence (lait de vache à 2 %) sur le contrôle (SSB). ) et la non-infériorité de l'actif (lait de soja 2%) par rapport au traitement de référence (lait de vache 2%) simultanément. Nous avons choisi une durée de traitement de 24 semaines car c'est la durée pendant laquelle il a été démontré que le lait réduit la graisse hépatique en remplacement des boissons sucrées [30] et c'est une durée qui aura un impact significatif sur la politique de santé publique [35,36].

Participants :

Nous inclurons 186 hommes adultes (18-75 ans) en surpoids ou obèses (IMC, 27-40 kg/m2) et femmes non enceintes atteints de MetS sur la base des critères modifiés IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] ( tour de taille élevé [≥ 88 cm chez les femmes, ≥ 102 cm chez les hommes] plus ≥ 2 dysglycémies sur 4 [FPG ≥ 5,6 mmol/L], taux de triglycérides élevé [≥ 1,7 mmol/L], faible taux de C-HDL [< 1,0 mmol/L chez les hommes et < 1,3 mmol/L chez les femmes], ou hypertension artérielle [≥130/85 mmHg]) qui consomment ≥3 boissons sucrées/jour. Nous avons modifié la définition du MetS pour exiger un WC élevé afin de garantir que l'échantillon soit enrichi de participants atteints de NAFLD (défini comme une stéatose hépatique/lipide intrahépatocellulaire [IHCL] par 1H-MRS ≥5,0 %) [38]. Nous prévoyons que > 50 % de l'échantillon aura une NAFLD sur la base de nos critères d'entrée [38,39]. Nous exclurons les personnes atteintes de diabète ou d'une maladie grave.

Randomisation:

Le Centre de recherche appliquée en santé (AHRC) effectuera une randomisation par blocs avec dissimulation de l'attribution via le programme Research Electronic Data Capture (REDCap). Une fois la phase de rodage réussie, les participants seront randomisés en 3 groupes de chaque strate, en utilisant des blocs permutés aléatoires de tailles inégales.

Protocole:

L'essai sera mené au Centre de recherche clinique 3D et à l'unité de recherche en IRM de Toronto, financés par la FCI, ainsi qu'au Centre de nutrition clinique et de modification des facteurs de risque de l'Hôpital St. Michael's. Les participants éligibles subiront une phase de rodage de 4 semaines avant la randomisation. Les participants qui souhaitent continuer subiront ensuite une phase d'intervention de 24 semaines au cours de laquelle ils seront randomisés (voir ci-dessus) pour 1 des 3 interventions : ≥3 portions de (1) lait de soja à 2 % (traitement test), (2) 2 % lait de vache (traitement de référence/témoin positif) ou (3) leurs boissons sucrées habituelles (témoin négatif). Toutes les boissons de l'étude recevront l'instruction de remplacer l'apport habituel de boissons sucrées tout en maintenant les régimes alimentaires de base. Les participants assisteront à des visites à la clinique toutes les 4 semaines pour examiner les journaux de boissons, la collecte des aliments à l'étude et les évaluations cliniques du poids, du tour de taille [40] et de la tension artérielle. Les mesures 1H-MRS et les tests de tolérance au glucose par voie orale à 75 g (75 g-OGTT ; protocole de l'Organisation mondiale de la santé [41]) avec des échantillons de sang à -30, 0, 30, 60, 90 et 120 minutes seront effectués à 0 et 24 semaines selon (collecte de données du Harvard Willett FFQ), ainsi que des échantillons de sang et de matières fécales. Des échantillons de biomarqueurs d'adhésion seront collectés à 0, 12 et 24 semaines.

Interventions:

Les 3 interventions consisteront en ≥3 portions de (1) lait de soja à 2 % (Alpro Soya, emballages individuels de 250 ml de longue conservation, 100 Kcal avec 8 g de protéines de soja par 250 ml), (2) lait de vache à 2 % (Organic Meadows® , 250 ml, paquets de longue conservation en portion individuelle, 130 Kcal avec 8 g de caséine/protéine de lactosérum par 250 ml), ou (3) boissons sucrées habituelles (boîtes individuelles de 355 ml, 130-140 kcal par 355 ml). Le niveau habituel d'apport en SSB du participant déterminera la dose (nombre de portions), fournissant une gamme de doses (c'est-à-dire ≥ 3 portions ou 24 g de protéines pour le soja et le lait de vache) pour les analyses dose-réponse. Bien que les interventions sur le soja et le lait soient adaptées en termes de protéines et de taille des portions, nous n'avons intentionnellement pas rendu les 3 interventions isocaloriques, car l'objectif était d'utiliser des substitutions de produits « du monde réel ».

Résultats :

Toutes les évaluations des résultats seront en aveugle et évaluées comme valeur finale à la semaine 24. Le résultat principal sera la graisse hépatique (lipide intrahépatocellulaire [IHCL]) par 1H-MRS). Les critères de jugement secondaires incluront le changement par rapport au départ à la semaine 24 des changements dérivés de 75 g-OGTT dans la sensibilité à l'insuline (indice de sensibilité à l'insuline Matsuda [ISI] [42]), fonction des cellules bêta (indice de sensibilité à la sécrétion d'insuline-2 [ISSI-2]) [43,44] et la tolérance au glucose (2hPG, iAUC). Les résultats exploratoires incluront la graisse musculaire ectopique (lipide intramyocellulaire [IMCL]), les critères MetS continus (tour de taille [WC], FPG, triglycérides [TG], HDL-C et tension artérielle [TA]), la réversion du MetS (défini comme un retour à <3 des 5 critères IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] ; l'incidence du diabète (Diabetes Canada 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT) ou critères HbA1c) et le poids corporel, les intestins diversité du microbiome (séquençage de l'ARNr 16S), marqueurs de la NAFLD (enzymes hépatiques [ALT, AST, GGT, ALP], indice de stéatose hépatique (FLI) [45]), résistance à l'insuline hépatique (HOMA-IR), inflammation (hs-CRP) , l'acide urique, les cibles lipidiques établies (LDL-C, non-HDL-C) et la qualité de l'alimentation (Alternative Healthy Eating Index [AHEI] utilisant le Harvard Willett FFQ [46]). Les résultats d'observance comprendront les journaux de boissons de l'étude et les biomarqueurs objectifs de la consommation de lait de soja (excrétion urinaire d'isoflavonoïdes [UIE] [47]), de lait de vache (acides gras sériques dérivés des produits laitiers [15 : 0, 17 : 0, CLA, trans-palmitoléique acide] [48]) et les SSB (rapports isotopiques de 13C/12C dans les acides gras sériques [49]). D'autres résultats exploratoires post hoc seront décidés en fonction de la disponibilité du financement.

Gestion de données:

Le Centre de recherche appliquée en santé (AHRC), de l'Hôpital St. Michael, gérera la base de données numérique (REDCap) en toute sécurité et garantira l'intégrité des données. Cette gestion indépendante des données par des tiers constituera un atout important, apportant un haut degré de crédibilité à la recherche.

Pouvoir:

Un total de 186 participants seront randomisés. N=62 par groupe permettra de tester la non-infériorité du traitement actif (lait de soja 2%) par rapport au traitement de référence (lait de vache 2%) avec une marge de non-infériorité (δ) de 75% de l'effet de le traitement de référence sur le critère de jugement principal lipides ntra-hépatocellulaires (IHCL) par 1H-MRS (1,5 % de différence absolue d'IHCL basée sur une fraction préservée à 75 % d'une différence absolue attendue de 2 % d'IHCL) par différence de moyennes [57], en supposant un écart-type de 3 %, α = 0,05, 80 % de puissance (β = 0,20) et 20 % d'attrition. Une différence absolue de 2 % dans l'IHCL a été choisie car il s'agit de la différence moyenne minimale associée à des changements cliniquement significatifs dans le contrôle glycémique en aval, la sensibilité à l'insuline, la pression artérielle et/ou les lipides sanguins [51-56]. Une marge de non-infériorité (δ) de 75 % a été sélectionnée sur la base des directives de la Food and Drug Administration (FDA) et de l'Agence européenne des médicaments [58-60]. Cette taille d'échantillon nous fournira suffisamment de puissance pour tester la supériorité des traitements actifs (lait de soja à 2 %) et de référence (lait de vache à 2 %) par rapport au traitement témoin (SSB) en supposant la même différence absolue de 2 % entre IHCL, SD. de 3 %, α = 0,05, 80 % de puissance (β = 0,20) et 20 % d'attrition. Cela nous fournira également suffisamment de puissance pour tester la supériorité des résultats secondaires.

Analyses statistiques:

Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de STATA 14 (StataCorp, Texas, États-Unis) ou d'un progiciel statistique approprié sur les valeurs finales à la semaine 24. Le design à 3 bras de l'essai vise à tester la supériorité des traitements actifs (lait de soja 2%) et de référence (lait de vache 2%) par rapport au traitement témoin (SSB) et la non-infériorité du traitement actif (2% lait de soja) par rapport au traitement de référence (lait de vache 2%).

Le test du résultat principal sera effectué par étapes pour réduire le taux d'erreur familiale. Nous entreprendrons dans un premier temps des tests de supériorité du traitement actif (lait de soja 2%) et du traitement de référence (lait de vache 2%) par rapport au traitement témoin (SSB). L'analyse primaire sera effectuée selon le principe de l'intention de traiter (ITT) avec pondération de probabilité inverse (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215] pour tenir compte des valeurs manquantes. Les données seront analysées à l'aide de modèles ANCOVA avec une signification fixée à p <0,05. Des ajustements seront effectués en fonction de l'âge, du sexe, du statut NAFLD, de l'utilisation des médicaments, de la dose d'intervention (portions/jour) et du niveau de base. Les analyses de sensibilité incluront les finissants, selon le protocole, et l'ITT avec imputations multiples (IM). Si la supériorité est établie lors de l'analyse primaire (confirmant la « sensibilité du test »), alors nous entreprendrons des tests de non-infériorité de l'actif (lait de soja 2 %) par rapport au traitement de référence (lait de vache 2 %) en utilisant une analyse selon le protocole. Si la borne supérieure de l'IC à 90 % est inférieure à la marge de non-infériorité [δ] de 1,5 % par différence de moyennes, alors le traitement actif (lait de soja 2 %) sera considéré comme non inférieur au traitement de référence (2 % lait de vache). Si la borne supérieure de l'IC à 90 % de la différence des moyennes est inférieure à la fois à la marge de non-infériorité de 1,5 % [δ] et à la valeur 0 (unité), alors le traitement actif (lait de soja à 2 %) sera considéré comme supérieur. au traitement de référence (lait de vache 2%). L'analyse principale de non-infériorité sera une analyse selon le protocole. Des ajustements seront effectués en fonction de l'âge, du sexe, du statut NAFLD, de l'utilisation des médicaments, de la dose d'intervention (portions/jour) et du niveau de base. Les analyses de sensibilité incluront les finissants, ITT avec IPW et ITT avec MI.

Les résultats secondaires, exploratoires et d'observance seront évalués par des tests de supériorité entre le traitement actif (lait de soja à 2 %), le traitement de référence (lait de vache à 2 %) et le traitement témoin (SSB). En rapportant tous les effets estimés et les intervalles de confiance avec p -valeurs, le contexte nécessaire est fourni pour une interprétation correcte des preuves statistiques [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Si cela est requis pour une future soumission réglementaire, les résultats secondaires seront ajustés pour tenir compte des fausses découvertes. L'approche dépendra des résultats du résultat principal. Si le test de supériorité du résultat principal est significatif, alors nous analyserons les résultats secondaires en utilisant la méthode de contrôle du taux de fausses découvertes Benjamini-Hochberg avec un alpha de départ de 0,05 pour corriger les fausses découvertes [80]. La taille de l'échantillon a été sélectionnée pour permettre une puissance suffisante pour cette approche analytique. L'analyse primaire sera effectuée selon le principe de l'intention de traiter (ITT) avec IPW pour tenir compte des valeurs manquantes. Les données seront analysées à l'aide de modèles ANCOVA pour les données continues (différences moyennes avec des IC à 95 %) et de modèles de régression logistique pour les données catégorielles (rapport de cotes avec un IC à 95 % pour la réversion du MetS et un risque relatif avec un IC à 95 % pour l'incidence du diabète). Des ajustements seront effectués en fonction de l'âge, du sexe, du statut NAFLD, de l'utilisation des médicaments, de la dose d'intervention (portions/jour) et du niveau de base de la valeur finale. Les analyses de sensibilité incluront les finissants, les analyses par protocole et l'ITT avec MI.

Des analyses de sous-groupes prédéfinis seront effectuées à l'aide de tests du chi carré par âge, sexe, statut NAFLD, consommation de boissons caféinées (buveurs de cola ou non), dose d'intervention (portions/jour) et tour de taille de base, FPG, 2hPG, Triglycérides, HDL-C, BP. Des analyses dose-réponse linéaires continues (gradient dose-réponse) et non linéaires (seuil dose-réponse) seront entreprises sur la plage dose-réponse naturelle (3, 4, 5 ou 6 portions par jour) par régression linéaire multiple et analyses de régression par morceaux , respectivement.

Application des connaissances :

Nous suivrons le modèle d'Ottawa (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) d'application des connaissances avec les conseils du Keenan Research Centre - Joint Program in Knowledge Translation, une collaboration entre St. Michael's Hôpital et Université de Toronto.