The Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM) Trial

Begrunnelse:

Soya er ved et ernæringsmessig "cross-roads". På den ene siden er det i tråd med gjeldende kostholdsråd å konsumere plantebaserte kostholdsmønstre [1-6] og har beviste fordeler [7-9]. På den annen side er den truet av å få tilbakekalt helsepåstanden for CHD-risikoreduksjon [10] og blir ofte overskygget av meieriprodukter i folkehelseintervensjoner for metabolsk helse. Strategier for å redusere sukkersøte drikker (SSB) har blitt et av de ledende folkehelsemålene for å håndtere epidemiene med fedme og diabetes [10-22]. Nasjonale retningslinjer og programmer for mat, ernæring og helse har posisjonert lettmelk som den foretrukne erstatningsstrategien for SSB-er [23-27]. Denne strategien stammer fra bevis på at erstatning av SSB-er med lettmelk er assosiert med reduksjon i vekt og tilfeldig diabetes i prospektive kohortstudier [28,29] og reduserer leverfett (en viktig tidlig metabolsk lesjon som forbinder fedme med diabetes), også som triglyserider og BP i randomiserte studier [30]. Hvorvidt disse fordelene gjelder for soyamelkalternativer, som har vist klare fordeler fremfor kumelk for mellomliggende metabolske utfall [7,31-33], er uklart. Det er et presserende behov for studier for å klargjøre de metabolske fordelene med soyamelk som et alternativ til kumelk.

Objektiv:

Vårt overordnede mål er å produsere klinisk bevis av høy kvalitet som informerer bruken av soya som en "offentlig helseintervensjon" for å håndtere de doble epidemiene fedme og diabetes og generell metabolsk helse. For å oppnå dette målet foreslår vi å gjennomføre studien Soy Treatment Evaluation for Metabolic Health (STEM), en stor, pragmatisk, randomisert kontrollert studie for å vurdere effekten av å bruke 2 % soyamelk (soyaproteinbærer) versus 2 % kumelk ( kasein og mysebærer matchet for protein og volum) som en "offentlig helseintervensjon" for å erstatte SSB-er på leverfett og viktige kardiometabolske mediatorer/indikatorer i en risikopopulasjon.

Design:

Forsøket vil være en 6-måneders, 2-fase, 3-arm, non-inferiority, åpen, parallell gruppe, randomisert kontrollert studie for å vurdere effekten av å erstatte SSB med 2 % soyamelk versus 2 % kumelk på primært utfall leverfett og sekundære utfall muskelfett, insulinfølsomhet, beta-cellefunksjon, glukosetoleranse og etablerte kardiometabolske risikofaktorer hos overvektige/fedme deltakere med metabolsk syndrom (MetS) som inntar ≥3 SSBs/dag. Forsøket vil bli utført i henhold til god klinisk praksis og rapportert i henhold til CONSORT og COSORT-utvidelsen for non-inferiority-studier [34]. Den 3-armede utformingen har fordelen av å kombinere en overlegenhetsprøve med en ikke-underlegenhetsprøve, ved å tillate oss å teste overlegenheten til den aktive (2 % soyamelk) og referansebehandlingen (2 % kumelk) i forhold til kontrollen (SSB) ) og ikke-inferioriteten til den aktive (2 % soyamelk) sammenlignet med referansebehandlingen (2 % kumelk) samtidig. Vi valgte en behandlingsvarighet på 24 uker da dette var varigheten som melk viste seg å redusere leverfett som erstatning for SSBs [30] og er en varighet som vil ha en meningsfull innvirkning på folkehelsepolitikken [35,36].

Deltakere:

Vi vil inkludere 186 overvektige eller fedme (BMI, 27-40 kg/m2) voksne (alder, 18-75 år) og ikke-gravide kvinner med MetS basert på modifiserte IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO [37] kriterier ( høy midjeomkrets [≥88cm kvinner, ≥102cm menn] pluss ≥2 av 4 dysglykemi [FPG ≥5.6mmol/L], høye triglyserider [≥1.7mmol/L], lav HDL-C [<1.0mmol/L menn og <1.0mmol/L menn 1,3 mmol/L kvinner], eller høyt blodtrykk [≥130/85 mmHg]) som inntar ≥3 SSB/dag. Vi har modifisert MetS-definisjonen til å kreve en høy WC for å sikre at prøven er beriket med deltakere med NAFLD (definert som hepatisk steatose/intrahepatocellulært lipid [IHCL] med 1H-MRS ≥5,0%) [38]. Vi forventer at > 50 % av utvalget vil ha NAFLD basert på våre inngangskriterier [38,39]. Vi vil ekskludere personer med diabetes eller alvorlig sykdom.

Randomisering:

Applied Health Research Center (AHRC) vil utføre blokkrandomisering med tildelingsskjul gjennom programmet Research Electronic Data Capture (REDCap). Etter vellykket gjennomføring av innkjøringsfasen vil deltakerne bli randomisert inn i 3 grupper fra hvert strata, ved å bruke tilfeldige permuterte blokker med ulik størrelse.

Protokoll:

Forsøket vil bli utført ved det CFI-finansierte Toronto 3D Clinical Research Center og MRI Research Unit og ved Clinical Nutrition and Risk Factor Modification Center ved St. Michael's Hospital. Kvalifiserte deltakere vil gjennomgå en 4-ukers innkjøringsfase før randomisering. Deltakere som ønsker å fortsette vil deretter gjennomgå en 24-ukers intervensjonsfase der de randomiseres (se ovenfor) til 1 av 3 intervensjoner: ≥3 porsjoner med (1) 2 % soyamelk (testbehandling), (2) 2 % kumelk (referansebehandling/positiv kontroll) eller (3) deres vanlige SSB (negativ kontroll). Alle studiedrikker vil bli utstyrt med instruksjonene om å erstatte vanlig SSB-inntak mens bakgrunnsdietter opprettholdes. Deltakerne vil delta på klinikkbesøk hver 4. uke for gjennomgang av drikkelogger, innsamling av studiemat og kliniske vurderinger av vekt, midjeomkrets [40] og blodtrykk. 1H-MRS-målinger og 75g orale glukosetoleransetester (75g-OGTT; Verdens helseorganisasjons protokoll [41]) med blodprøver ved -30, 0, 30, 60, 90 og 120 minutter vil bli utført ved 0 og 24 uker som vil innsamling av Harvard Willett FFQ), og blod- og avføringsprøver. Adherence biomarkørprøver vil bli samlet inn ved 0, 12 og 24 uker.

Intervensjoner:

De 3 intervensjonene vil bestå av ≥3 porsjoner med (1) 2 % soyamelk (Alpro Soya, 250 ml enkeltserverings lagringsstabile pakker, 100 kcal med 8 g soyaprotein per 250 ml), (2) 2 % kumelk (Organic Meadows® , 250 ml, lagringsstabile pakker for én gang, 130 kcal med 8 g kasein/myseprotein per 250 ml), eller (3) vanlige SSB-er (355 ml engangsbokser, 130-140 kcal per 355 ml). Deltakerens vanlige inntaksnivå av SSB vil bestemme dosen (antall porsjoner), og gir en rekke doser (det vil si ≥ 3-porsjoner eller 24 g protein for soya og kumelk) for doseresponsanalyser. Selv om soya- og melkeintervensjonene vil bli matchet for protein og porsjonsstørrelse, gjorde vi med vilje ikke de 3 intervensjonene isokaloriske, da målet var å bruke "virkelige" produktsubstitusjoner.

Utfall:

Alle utfallsvurderinger vil bli blindet og vurdert som sluttverdi ved uke 24. Det primære resultatet vil være leverfett (intrahepatocellulært lipid [IHCL]) ved 1H-MRS). Sekundære utfall vil inkludere endring fra baseline ved uke 24 av 75g-OGTT-avledede endringer i insulinfølsomhet (Matsuda insulinsensitivitetsindeks [ISI] [42]), beta-cellefunksjon (insulinsekresjon-sensitivitetsindeks-2 [ISSI-2]) [43,44], og glukosetoleranse (2hPG, iAUC). Utforskende resultater vil inkludere ektopisk muskelfett (intramyocellulært lipid [IMCL]), kontinuerlige MetS-kriterier (midjeomkrets [WC], FPG, triglyserider [TG], HDL-C og blodtrykk [BP]), reversering av MetS (definert som en tilbakevending til <3 av 5 IDF/NHLBI/AHA/WHF/IAAS/IASO-kriterier [37]; diabetesforekomst (Diabetes Canada 2018 FPG, 2h-PG (75g-OGTT), eller HbA1c-kriterier), og kroppsvekt, tarm mikrobiomdiversitet (16S rRNA-sekvensering), markører for NAFLD (leverenzymer [ALT, AST, GGT, ALP], fettleverindeks (FLI) [45]), leverinsulinresistens (HOMA-IR), betennelse (hs-CRP) , urinsyre, etablerte lipidmål (LDL-C, ikke-HDL-C) og diettkvalitet (Alternativ Healthy Eating Index [AHEI] ved bruk av Harvard Willett FFQ [46]). Overholdelsesresultater vil inkludere studiedrikkelogger og objektive biomarkører for inntak av soyamelk (isoflavonoidutskillelse i urin [UIE][47]), kumelk (meieriavledede serumfettsyrer [15:0, 17:0, CLA, trans-palmitolsyre) acid][48]), og SSB (isotopforhold på 13C/12C i serumfettsyrer [49]). Andre post hoc-utforskende resultater vil bli bestemt basert på tilgjengeligheten av finansiering.

Dataledelse:

The Applied Health Research Center (AHRC), St. Michael's Hospital, skal administrere den digitale databasen (REDCap) sikkert og sikre dataintegritet. Denne uavhengige tredjeparts databehandlingen vil være en viktig styrke, og gi en høy grad av troverdighet til forskningen.

Makt:

Totalt 186 deltakere vil bli randomisert. N=62 per gruppe vil tillate oss å teste non-inferioriteten til den aktive (2 % soyamelk) sammenlignet med referansebehandlingen (2 % kumelk) med en non-inferiority margin (δ) på 75 % av effekten av referansebehandlingen på det primære utfallet ntra-hepatocellulært lipid (IHCL) med 1H-MRS (1,5 % absolutt forskjell i IHCL basert på en 75 % bevart fraksjon av en forventet 2 % absolutt forskjell i IHCL) ved middelforskjell [57], forutsatt en SD på 3 %, α=0,05, 80 % kraft (β=0,20) og 20 % slitasje. En absolutt forskjell på 2 % i IHCL ble valgt da det er den minste gjennomsnittlige forskjellen assosiert med klinisk betydningsfulle endringer i nedstrøms glykemisk kontroll, insulinfølsomhet, blodtrykk og/eller blodlipider [51-56]. En non-inferiority margin (δ) på 75 % ble valgt basert på veiledning fra Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency [58-60]. Denne prøvestørrelsen vil gi oss rikelig kraft til å teste overlegenheten til den aktive (2 % soyamelk) og referansebehandlingen (2 % kumelk) sammenlignet med kontrollbehandlingen (SSB) som antar den samme 2 % absolutte forskjellen i IHCL, SD på 3 %, α=0,05, 80 % kraft (β=0,20) og 20 % slitasje. Det vil også gi oss tilstrekkelig kraft for overlegenhetstesting av de sekundære resultatene.

Statistisk analyse:

Alle statistiske analyser vil bli utført ved hjelp av STATA 14 (StataCorp, Texas, USA) eller en passende statistisk programvarepakke på sluttverdier ved uke-24. Den 3-armede utformingen av studien er ment å teste overlegenheten til den aktive behandlingen (2 % soyamelk) og referansebehandlingen (2 % kumelk) sammenlignet med kontrollbehandlingen (SSB) og den aktive behandlingens ikke-underlegenhet (2 %). soyamelk) sammenlignet med referansebehandlingen (2 % kumelk).

Testingen av det primære resultatet vil bli gjort på en trinnvis måte for å redusere den familiemessige feilraten. Vi vil først foreta overlegenhetstesting av den aktive behandlingen (2 % soyamelk) og referansebehandlingen (2 % kumelk) sammenlignet med kontrollbehandlingen (SSB). Den primære analysen vil bli utført i henhold til intention to treat-prinsippet (ITT) med invers sannsynlighetsvekting (IPW) [https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2215] for å ta hensyn til manglende verdier. Data vil bli analysert ved bruk av ANCOVA-modeller med signifikans satt til p < 0,05. Det gjøres justeringer for alder, kjønn, NAFLD-status, medisinbruk, intervensjonsdose (porsjoner/dag) og baseline-nivå. Sensitivitetsanalyser vil inkludere komplettere, per protokoll og ITT med flere imputasjoner (MI). Hvis det er etablert overlegenhet i den primære analysen (som bekrefter "analysesensitiviteten"), vil vi foreta ikke-underordnethetstesting av den aktive (2 % soyamelk) sammenlignet med referansebehandlingen (2 % kumelk) ved å bruke per protokollanalyse. Hvis den øvre grensen for 90 % CI er mindre enn 1,5 % non-inferiority margin [δ] etter middelforskjell, vil den aktive behandlingen (2 % soyamelk) anses som ikke-underordnet referansebehandlingen (2 % kumelk). Hvis den øvre grensen for 90 % KI av gjennomsnittsforskjellen er mindre enn både 1,5 % non-inferiority margin [δ] og 0-verdien (enhet), vil den aktive behandlingen (2 % soyamelk) anses som overlegen til referansebehandlingen (2 % kumelk). Den primære analysen for ikke-mindreverdighet vil være en per protokoll-analyse. Det gjøres justeringer for alder, kjønn, NAFLD-status, medisinbruk, intervensjonsdose (porsjoner/dag) og baseline-nivå. Sensitivitetsanalyser vil inkludere fullførere, ITT med IPW og ITT med MI.

Sekundære, utforskende og etterlevelsesresultater vil bli vurdert ved overlegenhetstesting blant aktiv behandling (2 % soyamelk), referansebehandling (2 % kumelk) og kontrollbehandling (SSB). Ved å rapportere alle estimerte effekter og konfidensintervaller med p -verdier, er den nødvendige konteksten gitt for en riktig tolkning av de statistiske bevisene [https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00031305.2016.1154108]. Hvis det er nødvendig for en fremtidig regulatorisk innsending, vil de sekundære resultatene bli justert for falsk oppdagelse. Tilnærmingen vil avhenge av resultatene av det primære resultatet. Hvis overlegenhetstesten av det primære utfallet er signifikant, vil vi analysere de sekundære resultatene ved å bruke Benjamini-Hochbergs metode for kontroll av falsk oppdagelsesrate med en startalfa på 0,05 for å korrigere for falsk oppdagelse [80]. Prøvestørrelsen ble valgt for å tillate tilstrekkelig kraft for denne analytiske tilnærmingen. Den primære analysen vil bli utført i henhold til intention to treat (ITT)-prinsippet med IPW for å ta hensyn til eventuelle manglende verdier. Data vil bli analysert ved hjelp av ANCOVA-modeller for kontinuerlige data (gjennomsnittlige forskjeller med 95 % CI) og logistiske regresjonsmodeller for kategoriske data (oddsforhold med 95 % CI for MetS-reversjon og relativ risiko med 95 % KI for diabetesforekomst). Det gjøres justeringer for alder, kjønn, NAFLD-status, medisinbruk, intervensjonsdose (porsjoner/dag) og baselinenivå for sluttverdien. Sensitivitetsanalyser vil inkludere fullførere, analyser per protokoll og ITT med MI.

Forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser vil bli utført ved bruk av chi-kvadrat-tester etter alder, kjønn, NAFLD-status, bruk av koffeinholdig drikke (cola kontra ikke-cola-drikkere), intervensjonsdose (porsjoner/dag) og baseline midjeomkrets, FPG, 2hPG, triglyserider, HDL-C, BP. Kontinuerlige lineære (doseresponsgradient) og ikke-lineære (doseresponsterskel) dose-responsanalyser vil bli utført over det naturlige doseresponsområdet (3, 4, 5 eller 6 porsjoner per dag) ved multiple lineære regresjonsanalyser og stykkevis regresjonsanalyser , henholdsvis.

Kunnskapsoversettelse:

Vi vil følge Ottawa-modellen (http://www.nccmt.ca/registry/resource/pdf/65.pdf) for kunnskapsoversettelse med veiledning fra The Keenan Research Center - Joint Program in Knowledge Translation, et samarbeid mellom St. Michael's Hospital og University of Toronto.