암 및 전암(MOCA)의 분자 마커 (MOCA)

이러한 맥락에서 표적 요법의 처방은 이제 종양의 특정 유전적 이상을 확인하는 것에 의해 조절됩니다. 이와 같이 키나제 억제제는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 또는 BRAF 각각의 돌연변이가 확인될 때 비소세포폐암 또는 전이성 흑색종 환자에서 효과적인 것으로 나타났습니다. 반대로, 전이성 결장암에서 KRAS 또는 NRAS 돌연변이의 확인은 항-EGFR 항체 기반 요법에 대한 내성을 예측합니다. 이러한 상황에서 이러한 표적 요법의 처방은 환자에게 큰 이점을 제공합니다. 이러한 치료법의 효능은 표적 돌연변이가 강력한 발암 신호를 전달하는 "드라이버" 돌연변이라는 사실과 관련이 있습니다. 이러한 돌연변이는 또한 특정 티로신 키나아제 억제제에 과민하게 되는 종양 세포의 '아킬레스건'입니다. 그러나, 표적 치료로부터의 종양 탈출은 몇 개월의 치료 후에 잘 기록되어 있습니다. 여기에서 다시, 진행 중인 종양의 분자 분석은 특히 적어도 부분적으로는 내성 발달에 책임이 있는 2차 돌연변이의 출현과 함께 종양내 이질성을 드러냈습니다. 이것이 적절한 후속 조치를 제공하기 위해 질병의 자연 경과 및 치료 환자 모두에서 종양의 분자 프로필을 특성화하는 것이 중요한 이유입니다.

2013년에 기술된 170종의 인유두종 바이러스(HPV) 중 12개 정도의 소위 고위험 또는 발암성 HPV가 모든 자궁경부암, 거의 모든 항문암, 외음부암 및 질암의 절반, 특정 상부 호흡소화기암의 원인이 됩니다. 관. HPV 감염은 암이 발생하는 데 필요하지만 충분하지 않으며 지속적인 감염을 촉진하는 보조 요인이 전암성 병변 및 암 발생 위험을 증가시킵니다. 따라서 이러한 바이러스에 의한 감염의 자연사는 그들이 유도하는 암의 자연사와 밀접하게 연결되어 있습니다. HPV 관련 발암/변환의 분자 메커니즘은 잘 설명되어 있습니다. 두 종양 억제인자 p53 및 pRb에 대한 두 바이러스 단백질(E6 및 E7)의 결합된 작용으로 처음에는 세포의 복제 노화의 고유 메커니즘을 해제하고(따라서 무한정 분열할 수 있는 능력을 얻음) 점차적으로 그것의 변형. 그러나 감염된 세포를 불멸화시킨 다음 변형시키는 결정 요인은 제대로 이해되지 않은 상태로 남아 있으며 대부분의 감염은 효과적인 면역 반응이 발생한 후 10~18개월 이내에 자발적으로 제거됩니다. 숙주(면역 억제, 유전적 요인), 바이러스 및 환경(흡연, 경구 피임) 보조 요인이 발암 과정에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 따라서 HPV16이 가장 발암성 유전자형인 것으로 알려져 있습니다. 가장 오래 지속되는 HPV이며 전암 또는 자궁경부암 발병 위험이 가장 높습니다. HPV16(또는 HPV18/45)과 관련된 자궁경부암은 다른 유전자형에 감염된 암보다 예후가 나쁜 것으로 나타났습니다. 반대로, 상부 호흡소화관 암에서 HPV(95% 이상의 경우 HPV16)에 의해 유도된 암은 바이러스에 의해 유도되지 않은 암보다 더 나은 예후를 보입니다. 따라서 관련된 HPV 유형을 식별하기 위해 종양을 유전자형 분석하는 것은 특히 종양의 위치에 따라 임상적 관심이 될 수 있습니다.

HPV 관련 암 환자의 치료적 관리는 대부분 종양의 정도에 따라 수술 및/또는 방사선 화학 요법(시스-백금, 5-플루오로우라실)의 조합으로 구성됩니다. 항문암의 경우, Bisonne에서의 연구는 세 번째 화학요법 분자(탁산)의 추가가 이전에 관찰되지 않은 차도를 허용했기 때문에 매우 유망한 것으로 나타났습니다. 그러한 효능에 대한 이유는 명확하지 않으며 치료에 대한 반응의 예측인자도 없습니다.

분자유전학적 분석은 스미어 또는 천자, 생검, 수술 부위 및 소변, 뇌척수액 또는 혈액과 같은 수많은 체액과 같은 다양한 유형의 샘플을 사용하여 수행됩니다. 오늘날 분자 진단의 표준은 종양 샘플을 분석하는 것이지만 간단한 혈액 샘플에서 "액체 생검"을 사용하는 것이 널리 고려됩니다. 실제로, 이제 암이 환자의 혈액에서 검출될 수 있는 DNA를 방출하는 것으로 나타났습니다. 이것은 순환하는 종양 DNA입니다. 따라서 암(예: 암)의 생물학적 모니터링을 진단하거나 수행할 수 있습니다. 치료 전/후) 액체 생검에서. 그러나 순환하는 종양 DNA에 대한 연구는 여전히 몇 가지 어려움에 직면해 있습니다. 첫째, 순환하는 DNA의 농도는 혈장 mL당 수십 나노그램 정도로 매우 낮습니다. 또한, 대부분의 순환 DNA는 정상 세포에서 방출된 DNA로 구성되며 순환 종양 DNA의 비율은 순환 DNA의 1-4%에 불과합니다. 마지막으로, 순환하는 종양 DNA는 일반적으로 단편화됩니다(<200 bp). 이러한 제약을 극복하기 위해서는 순환하는 DNA의 농도를 측정하고 종양의 특징적인 분자 변형을 검색하기 위해 매우 민감한 기술을 사용해야 합니다. 이와 관련하여 순환 종양 DNA 분석은 암 환자 관리에 새로운 차원을 제공합니다. 순환 종양 DNA 분석을 기반으로 조직 생검 없이 표적 치료를 위한 치료를 지시하고, 치료 효과를 평가하고, 질병의 진행을 추적하고, 심지어 재발을 식별하는 것이 가능합니다. 순환 종양 DNA 분석은 또한 종양 이질성을 반영하는 종양(원발성 및 전이성)의 모든 유전적 변이의 스냅샷을 제공하는 반면, 생검 결과는 그들이 채취된 부위만을 대표합니다. HPV 관련 암의 경우 액체 생검에서 바이러스 게놈 검출도 가능합니다. 그러나 암에서 액체 생검의 원리를 검증할 뿐만 아니라 임상적 유용성을 명확히 하기 위한 연구가 오늘날에도 여전히 필요합니다. 최근 결과는 플라즈마 HPV 바이러스 부하의 변화가 치료에 대한 반응을 예측한다는 것을 보여주었습니다.

2001년 인간 게놈 시퀀싱 이후 DNA 분석 기술은 엄청나게 발전했으며 새로운 '차세대 시퀀싱'(NGS) 기술을 통해 수십 개의 서로 다른 샘플에서 매우 많은 수의 유전자(수백 개)를 동시에 분석할 수 있습니다. 이러한 시퀀싱 기능을 통해 저렴한 비용으로 많은 수의 유전적 이상을 신속하게 탐색할 수 있습니다. HPV 관련 암의 유전적 이상에 대한 데이터가 존재하며 매우 최근에 HPV도 발암 과정에서 유전적 변이에 영향을 받는다고 보고되었습니다.

분자생물학의 기술 발전(high-throughput sequencing, 디지털 PCR, 순환하는 종양 DNA)은 이제 잠재적인 바이오마커를 구성할 수 있는 모든 유전적 또는 후생적 변형을 매우 정확하게 설명할 수 있게 합니다. 시간의 함수로서 정상 상태, 전암 및 암 사이의 전환 동안 순차적 샘플에서 이러한 유전적 변형에 대한 더 나은 설명은 한편으로는 암의 출현을 예측하는 모델을 개발하는 것을 가능하게 할 것이며, 다른 한편으로는 암 발병의 진단 및 위험 계층화를 위한 혁신적인 도구입니다. 필요한 환자에게만 조기 의료 개입을 제안하는 것이 가능할 것입니다. 암 치료를 받는 환자의 유전적 이상에 대한 연구는 질병을 모니터링하고, 재발 또는 치료를 예측하거나 새로운 치료 또는 백신 표적을 식별하기 위한 혁신적인 도구를 제안하는 것을 가능하게 할 것입니다.

이것이 조사관이 다양한 종류의 생물학적 샘플(스미어, 생검, 생물학적 체액 등)을 수집할 수 있기를 원하는 이유입니다. 관리 맥락에서 수집되었거나 선언된 컬렉션(예: 종양 라이브러리)에 저장되었는지 여부 . 이러한 샘플은 수집되어 임상 데이터와 연결될 컬렉션(MOCA 컬렉션) 형태로 Besançon 대학 병원에 보관됩니다. 조사관은 조사관이 치료학적 바이오마커를 연구할 수 있는 이 컬렉션에서 환자의 동종 코호트를 구축할 수 있습니다.