がんおよび前がんの分子マーカー (MOCA) (MOCA)

この文脈において、標的療法の処方は現在、腫瘍における特定の遺伝子異常の同定によって条件付けられています。 そのため、上皮成長因子受容体（EGFR）またはBRAFの変異がそれぞれ同定された場合、キナーゼ阻害剤は非小細胞肺がんまたは転移性黒色腫の患者に有効であることが示されています。 逆に、転移性結腸癌における KRAS または NRAS 変異の同定は、抗 EGFR 抗体ベースの治療に対する耐性を予測します。 これらの条件下で、これらの標的療法の処方は患者に大きな利益をもたらします。 これらの治療法の有効性は、標的変異が強力な発癌シグナルを伝達する「ドライバー」変異であるという事実に関連しています。 これらの変異は、特定のチロシンキナーゼ阻害剤に対して過敏になる腫瘍細胞の「アキレス腱」でもあります。 ただし、標的療法からの腫瘍の回避は、数か月の治療後に十分に記録されています。 ここでも、進行中の腫瘍の分子分析により、腫瘍内の不均一性が明らかになりました。特に、少なくとも部分的に耐性の発生に関与する二次変異の出現が明らかになりました。 これが、適切なフォローアップを提供するために、疾患の自然経過中と治療を受けた患者の両方で腫瘍の分子プロファイルを特徴付けることが重要である理由です。

2013 年に報告された 170 のヒトパピローマウイルス (HPV) のうち、いわゆる高リスクまたは発がん性の HPV は、すべての子宮頸がん、ほぼすべての肛門がん、半分の外陰がんと膣がん、および上部気道消化管の特定のがんの原因となっています。トラクト。 HPV 感染はがんの発症に必要ですが、それだけでは十分ではなく、持続感染を促進する補因子が前がん病変、さらにはがんを発症するリスクを高めます。 したがって、これらのウイルスによる感染の自然史は、それらが誘発する癌の自然史と密接に関連しています。 HPV 関連の発がん/形質転換の分子メカニズムは十分に説明されています。 2 つの腫瘍抑制因子 p53 および pRb に対する 2 つのウイルスタンパク質 (E6 および E7) の複合作用が、細胞の複製老化の固有のメカニズムを最初に持ち上げ (したがって、無期限に分裂する能力を獲得します)、その後徐々にその変容。 しかし、感染した細胞を不死化し、その後形質転換する決定要因はよくわかっていないままであり、感染の大部分は、効果的な免疫応答の発生後 10 ～ 18 か月以内に自然に排除されます。 宿主（免疫抑制、遺伝的要因）、ウイルス、および環境（喫煙、経口避妊）の補因子が発がんプロセスに影響を与える可能性があります。 したがって、HPV16 は最も発がん性の高い遺伝子型であることが認識されています。 これは、最も長く持続する HPV であり、前がんまたは子宮頸がんを発症するリスクが最も高くなります。 HPV16 (または HPV18/45) に関連する子宮頸がんは、他の遺伝子型に感染した子宮頸がんよりも予後が悪いことが示されています。 逆に、上部気道消化管がんでは、HPV によって誘発されたがん (95% 以上の症例で HPV16) は、ウイルスによって誘発されなかったがんよりも予後が良好です。 したがって、関与する HPV の種類を特定するために腫瘍の遺伝子型を特定することは、特に腫瘍の位置によっては、臨床的に興味深い可能性があります。

HPV 関連がん患者の治療管理は、ほとんどの場合、腫瘍の程度に応じて、手術および/または放射線化学療法 (cis-platinum、5-fluorouracil) の組み合わせで構成されます。 肛門がんの場合、Bisonne での研究により、3 番目の化学療法分子 (タキサン) の追加が非常に有望であることが示されました。 このような有効性の理由は明らかではなく、治療に対する反応の予測因子もありません。

分子遺伝学的解析は、塗抹標本や穿刺からの細胞、生検、手術部品、尿、脳脊髄液、血液などの多数の液体など、さまざまな種類のサンプルを使用して実行されます。 今日の分子診断の標準は腫瘍サンプルを分析することですが、単純な血液サンプルからの「リキッドバイオプシー」の使用が広く検討されています。 実際、がんは患者の血液中に検出できる DNA を放出することが示されています。これは循環している腫瘍 DNA です。 したがって、癌の診断または生物学的モニタリングを実行することが可能です (例: 治療前/治療後) リキッドバイオプシーから。 ただし、循環腫瘍 DNA の研究はまだいくつかの困難に直面しています。 まず、循環 DNA の濃度は非常に低く、血漿 1 mL あたり数十ナノグラム程度です。 さらに、循環 DNA の大部分は正常細胞から放出された DNA で構成されており、循環腫瘍 DNA の割合は循環 DNA のわずか 1 ～ 4% です。 最後に、循環腫瘍 DNA は一般的に断片化されています (<200 bp)。 これらの制約を克服するためには、循環 DNA の濃度を測定し、腫瘍に特徴的な分子変化を検索するために、高感度の技術を使用する必要があります。 この点で、循環腫瘍 DNA 分析は、がん患者の管理に新しい次元をもたらします。 循環腫瘍の DNA 解析に基づいて、組織生検がなくても治療を標的療法に向けることができ、治療の有効性を評価し、疾患の進行を追跡し、再発を特定することさえできます。 循環腫瘍 DNA 分析は、腫瘍の不均一性を反映する腫瘍 (原発性および転移性) のすべての遺伝子変化のスナップショットも提供しますが、生検の結果は、それらが採取された部位を代表するものにすぎません。 HPV 関連がんの場合、リキッドバイオプシーからのウイルスゲノム検出もほぼ実現可能です。 しかし、がんにおけるリキッドバイオプシーの原理を検証するだけでなく、その臨床的有用性を明らかにするために、今日でも研究が必要です。 最近の結果は、血漿 HPV ウイルス量の変化が治療への反応を予測することを示しています。

2001 年のヒトゲノムの配列決定以来、DNA 分析技術は飛躍的に進歩し、新しい「次世代配列決定」(NGS) 技術により、数十の異なるサンプルから非常に多数の遺伝子 (数百) を同時に分析することが可能になりました。 これらのシーケンス機能により、多数の遺伝子異常を低コストで迅速に調査できます。 HPV 関連がんの遺伝子異常に関するデータが存在し、ごく最近になって、HPV も発がん過程で遺伝的変異を受けることが報告されています。

分子生物学の技術的進歩 (ハイスループット シーケンス、デジタル PCR、循環腫瘍 DNA) により、潜在的なバイオマーカーを構成する可能性のある遺伝子またはエピジェネティックな修飾を非常に正確に記述することが可能になりました。 正常な状態、前癌状態、および癌の間の移行中の一連のサンプルにおけるこれらの遺伝子修飾を時間の関数としてより適切に説明することで、一方では癌の出現を予測するモデルを開発することが可能になります。もう一方では、がんの発症の診断とリスク層別化のための革新的なツールです。 必要な患者だけに早期の医療介入を提案することが可能になります。 がん治療を受けた患者の遺伝子異常の研究により、疾患のモニタリング、再発または治癒の予測、または新しい治療またはワクチンの標的の特定のための革新的なツールの提案が可能になります。

これが、研究者がさまざまな種類の生物学的サンプル (塗抹標本、生検、体液など) を収集できるようにしたいと考える理由です。それらがケアのコンテキストで採取されたか、宣言されたコレクション (腫瘍ライブラリーなど) に保存されたかにかかわらずです。 . これらのサンプルは収集され、臨床データに関連付けられるコレクション (MOCA コレクション) の形でブザンソン大学病院に保管されます。 研究者は、このコレクションから患者の均質なコホートを構築することができ、そこから研究者はセラノスティクス バイオマーカーを研究できます。