HHT의 코피에 대한 Sirolimus
HHT의 코피에 대한 저용량 Sirolimus: 2상 파일럿 연구
연구 개요
상세 설명
유전성 출혈성 모세혈관확장증(HHT) 질환의 가장 흔한 증상은 비출혈입니다. HHT는 코(모세혈관확장증), 위장관, 뇌, 폐 및 간의 피부 및 점막의 혈관(혈관) 기형을 특징으로 합니다.
HHT는 5000명 중 약 1명에서 발견되는 상염색체 우성 질환입니다. 비출혈은 HHT가 있는 성인의 90%에 영향을 미치고 삶의 질에 부정적인 영향을 미치며 종종 빈혈을 유발합니다. 최근의 국소 치료제 시도는 부정적이었고 수술 요법은 침습적이며 기껏해야 일시적인 이점만 제공합니다. 현재 HHT 관련 비출혈에 대해 매우 효과적이거나 승인된 전신 요법은 없지만 이것은 활발한 연구 및 개발 분야입니다. 베바시주맙과 같은 항혈관신생 요법을 포함하여 HHT의 비정상적인 생물학적 광고 메커니즘을 표적으로 하는 요법을 개발하고 식별하는 데 상당한 노력이 있습니다. 그러나 Bevacizumab은 비용이 많이 들고 정맥 주사로 투여되는 심각한 독성과 관련이 있습니다.
지난 몇 년 동안 mTOR 경로를 포함하여 HHT 질병 및 관련 잠재적 치료 표적과 관련된 경로에 대한 상당히 새로운 증거가 있었습니다. 증거에 따르면 HHT 병인은 내피 세포에서 과활성화된 PI3K-Akt-mTOR 및 VEGFR2 경로에 크게 의존합니다. BMP9/10-면역차단된 HHT 신생아 마우스 모델에서 mTOR 억제제인 시롤리무스와 수용체 티로신-키나제 억제제인 닌테다닙이 상승적으로 완전히 차단되고 망막 AVM을 역전시키는 것으로 최근 보고되었습니다. 후속 미발표 예비 데이터는 시롤리무스가 유도성 ALK1 녹아웃 HHT 마우스에서 빈혈 및 출혈을 차단하는 데 닌테다닙보다 더 효과적이며 시롤리무스-닌테다닙을 결합한 것과 유사하게 효과적이라는 것을 보여주었습니다. 이와 같이 시롤리무스는 HHT 환자에게 치료적 이점을 제공할 수 있습니다. 인간 연구에서는 "저용량" 시롤리무스가 위험이 낮고 다른 혈관 이상에 대한 치료제로 효과적인 것으로 나타났습니다.
HHT 및 질병과 관련된 만성 출혈에 대한 효과적인 치료법이 절실히 필요합니다. 예비 세포 및 동물 모델 데이터는 HHT에서 시롤리무스가 잠재적인 새로운 경로 기반 요법으로 확인되었습니다. 또한, 시롤리무스는 구두로 제공되고 용도 변경이 가능하기 때문에 흥미로운 약제입니다. 다른 혈관 기형 증후군의 데이터는 "저용량" 범위에서 효과적일 수 있어 독성 위험을 감소시킬 수 있음을 시사하지만 HHT 환자에서 시롤리무스 사용에 대한 발표된 사례 보고서는 단 하나뿐입니다. 이 2상 파일럿 연구는 HHT 환자의 비출혈에 대한 시롤리무스의 향후 무작위 및 위약 대조 임상 시험의 계획을 지원하기 위해 1차 결과로 안전성 데이터를 제공하고 2차적으로 효능 데이터, 결과 측정 데이터 및 생물학적 탐색 데이터를 제공할 것입니다.
Sirolimus는 HHT에 대한 잠재적인 경로 기반 치료법으로 확인되었습니다. 전임상 연구는 HHT의 병인이 과활성 mTOR 및 VEGFR2 경로의 결과라고 제안했습니다. Sirolimus는 HHT에서 동정맥 기형을 초래하는 과잉 활성 mTOR의 영향을 방지하는 mTOR 억제제로 작용하는 것으로 밝혀졌습니다. 시롤리무스를 사용하여 혈관 기형을 치료한 한 임상 시험에서는 시롤리무스가 내약성이 우수하고 대부분의 연구 참가자에게 효과적이고 안전한 치료법으로 작용한다는 사실을 발견했습니다.
이식 후 환자에서 시롤리무스를 사용한 상당한 경험과 혈관 이상이 있는 환자에서 시롤리무스를 사용한 경험이 증가하고 있습니다. 이 파일럿 연구는 HHT 환자의 비출혈에 대한 용도 변경 경구 시롤리무스의 안전성과 효과를 평가할 것입니다.
경구 시롤리무스(혈중 최저 농도 6-10ng/ml)가 HHT 환자의 비출혈에 대해 안전하고 효과적인 치료법이 될 것이라는 가설이 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 나이 > 18세
- 임상적 HHT 진단(8) 또는 HHT의 유전적 진단
- 비출혈은 일주일에 최소 15분.
- COVID-19 백신(2회 접종)
- 연구 요건 준수를 포함하여 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력.
제외 기준:
- 연구 약물 또는 관련 제제에 대한 알레르기/불내성
- 불안정한 의학적 질병
- 급성 감염
- 크레아티닌 > ULN(정상 상한치)
- 간 트랜스아미나제(AST 또는 ALT) >= 2x ULN
- 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신할 계획이 있는 여성 참가자
- 효과적인 피임을 하지 않는 가임기 여성.
- 여성 파트너가 가임기이고 매우 효과적인 피임법을 사용할 계획이 없는 가임기 남성 참여자
- 면역 저하
- 악성의 역사
- 알려진 미치료 이상지질혈증(총 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 ULN보다 20% 이상)
- 연구 약물에 대한 특정 금기 사항(제품 모노그래프에 자세히 설명되어 있음)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: All Participants
All participants received Sirolimus and were followed over the 9-month study period (3-month baseline, 3-month treatment period, 3-month follow up period).
During 3-month treatment period, oral sirolimus was provided with a target blood trough of 6-10 ng/ml
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Oral sirolimus provided with starting dose of 2mg once daily, adjusted to maintain drug blood levels of 6-10 ng/ml (3-month course)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Electrolytes
기간: 9 months
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Number of participants with clinically significant abnormal electrolytes.
Electrolytes include, Sodium, potassium, chloride, total CO2
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9 months
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Hemoglobin
기간: 9 months
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Number of participants with clinically significant abnormal Hemoglobin
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9 months
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Renal Function
기간: 9 months
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Number of participants with clinically significant abnormal urea and creatinine
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9 months
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Liver Function
기간: 9 months
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Number of participants with clinically significant abnormal AST, ALT, and total bilirubin.
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9 months
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Change in Ferritin Levels
기간: 9 months
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Number of participants with clinically significant abnormal ferritin levels
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9 months
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Blood Glucose Level
기간: 9 months
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Number of participants with clinically significant abnormal glucose
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9 months
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Lipid Assessment
기간: 9 months
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Number of participants with clinically significant abnormal total cholesterol and triglycerides
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9 months
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Total Number of Adverse Events (AEs)
기간: 3 months
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Adverse events were monitored throughout the entire 9-month study period, including the 3-month baseline, 3-month treatment, and 3-month follow-up phases. However, only adverse events that occurred during the 3-month treatment period (i.e., when participants were actively receiving study drug) are reported here. This outcome measure is reporting the total number of adverse events across all participants that occurred during the 3-month treatment period. Adverse events were collected through patient self-reporting, clinical assessments at scheduled visits, and laboratory safety monitoring. |
3 months
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Total White Blood Cells
기간: 9 months
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Number of participants with clinically significant abnormal total WBC
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9 months
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Red Blood Cells and Platelets
기간: 9 months
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Number of participants with Clinically Significant RBCs and platelets
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9 months
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Change in Epistaxis Duration (PRO-CB)
기간: 9 months
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Epistaxis was assessed using the Patient-Reported Outcome of Cumulative Weekly Nose Bleeding Duration (PRO-CB), collected via daily patient diary throughout the study (3-month baseline, 3-month treatment, and 3-month follow-up periods).
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9 months
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Exploratory Biomarker Analysis Related to Angiogenesis and Inflammation
기간: 9 months
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Plasma samples were collected for future analysis of circulating biomarkers associated with angiogenesis and inflammation in HHT.
The specific biomarker panel is to be finalized in collaboration with the HHT Study Team, and may include proteins such as ANG2, sICAM1, PIGF, TSP2, sVEGFR2, BMP9, IL-6, SDF1, sVCAM1, sVEGFR3, sCD73, sIL6R, TGF-β1, VEGF, sENG, OPN, TGF-β2, VEGF-C, GP130, PDGF-AA, sTGFβR3, VEGF-D, HGF, PDGF-BB, TIMP1, and sVEGFR1.
Quantification methods (e.g., ELISA, multiplex immunoassay) and timepoints will be determined prior to analysiThis is an exploratory, post-treatment outcome measure and no data are yet available.s.
This is an exploratory, post-treatment outcome measure and no data are yet available.
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9 months
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Change in Epistaxis Severity Score (ESS) at Treatment and Follow-up Periods Compared to Baseline
기간: 9 months
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Epistaxis severity was measured using the Epistaxis Severity Score (ESS).
ESS was administered at each clinic visit throughout the 9-month study period.
However, only the ESS scores collected at Week 12 (end of baseline), Week 24 (end of treatment), and Week 36 (end of follow-up) were used for this outcome analysis.
The ESS ranges from 0 to 10, with higher scores indicating more severe epistaxis.
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9 months
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC, Unity Health Toronto
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, Kjeldsen AD, Plauchu H. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet. 2000 Mar 6;91(1):66-7. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(20000306)91:13.0.co;2-p.
- Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, Palda VA, Lang-Robertson K, Buscarini E, Deslandres E, Kasthuri RS, Lausman A, Poetker D, Ratjen F, Chesnutt MS, Clancy M, Whitehead KJ, Al-Samkari H, Chakinala M, Conrad M, Cortes D, Crocione C, Darling J, de Gussem E, Derksen C, Dupuis-Girod S, Foy P, Geisthoff U, Gossage JR, Hammill A, Heimdal K, Henderson K, Iyer VN, Kjeldsen AD, Komiyama M, Korenblatt K, McDonald J, McMahon J, McWilliams J, Meek ME, Mei-Zahav M, Olitsky S, Palmer S, Pantalone R, Piccirillo JF, Plahn B, Porteous MEM, Post MC, Radovanovic I, Rochon PJ, Rodriguez-Lopez J, Sabba C, Serra M, Shovlin C, Sprecher D, White AJ, Winship I, Zarrabeitia R. Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Ann Intern Med. 2020 Dec 15;173(12):989-1001. doi: 10.7326/M20-1443. Epub 2020 Sep 8.
- Merlo CA, Yin LX, Hoag JB, Mitchell SE, Reh DD. The effects of epistaxis on health-related quality of life in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Int Forum Allergy Rhinol. 2014 Nov;4(11):921-5. doi: 10.1002/alr.21374. Epub 2014 Aug 21.
- Whitehead KJ, Sautter NB, McWilliams JP, Chakinala MM, Merlo CA, Johnson MH, James M, Everett EM, Clancy MS, Faughnan ME, Oh SP, Olitsky SE, Pyeritz RE, Gossage JR. Effect of Topical Intranasal Therapy on Epistaxis Frequency in Patients With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Sep 6;316(9):943-51. doi: 10.1001/jama.2016.11724.
- Sadick H, Naim R, Sadick M, Hormann K, Riedel F. Plasma level and tissue expression of angiogenic factors in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Int J Mol Med. 2005 Apr;15(4):591-6.
- Wetzel-Strong SE, Weinsheimer S, Nelson J, Pawlikowska L, Clark D, Starr MD, Liu Y, Kim H, Faughnan ME, Nixon AB, Marchuk DA. Pilot investigation of circulating angiogenic and inflammatory biomarkers associated with vascular malformations. Orphanet J Rare Dis. 2021 Sep 3;16(1):372. doi: 10.1186/s13023-021-02009-7.
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연구 주요 날짜
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
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키워드
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기타 연구 ID 번호
- 200421448
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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