Sirolimus pour les saignements de nez dans le VRD

Le symptôme le plus courant de la télangiectasie hémorragique héréditaire (THH) est l'épistaxis. Le HHT se caractérise par des malformations vasculaires (vaisseaux sanguins), de la peau et des muqueuses du nez (télangiectasie), du tractus gastro-intestinal, du cerveau, des poumons et du foie.

HHT est une maladie autosomique dominante qui touche environ 1 personne sur 5000. L'épistaxis affecte 90 % des adultes atteints de THH, affecte négativement la qualité de vie et provoque souvent une anémie. Les récents essais thérapeutiques topiques se sont révélés négatifs et les traitements chirurgicaux sont invasifs et n'offrent au mieux que des avantages temporaires. Il n'existe actuellement aucun traitement systémique hautement efficace ou approuvé pour l'épistaxis liée au THH, mais il s'agit d'un domaine de recherche et de développement actifs. Il y a beaucoup à développer et à identifier des thérapies qui ciblent les mécanismes biologiques et anormaux du THH, y compris les thérapies anti-angiogéniques, telles que le bevacizumab. Le bevacizumab est cependant associé à une toxicité importante, coûteuse et administrée par voie intraveineuse.

Au cours des dernières années, il y a eu de nouvelles preuves considérables des voies impliquées dans la maladie HHT et des cibles thérapeutiques potentielles associées, y compris la voie mTOR. Les preuves suggèrent que la pathogenèse du HHT repose fortement sur les voies PI3K-Akt-mTOR et VEGFR2 suractivées dans les cellules endothéliales. Il a été récemment rapporté que l'inhibiteur de mTOR, le sirolimus, et l'inhibiteur du récepteur de la tyrosine-kinase, le nintédanib, bloquaient complètement de manière synergique et inversaient également les MAV rétiniennes dans le modèle de souris néonatale immunobloquée BMP9/10 du HHT. Des données préliminaires ultérieures non publiées ont démontré que le sirolimus était plus efficace que le nintédanib pour bloquer l'anémie et les saignements chez les souris inductibles ALK1 knock-out HHT, et tout aussi efficace que l'association sirolimus-nintedanib. En tant que tel, le sirolimus peut apporter un bénéfice thérapeutique aux patients HHT. Des études humaines ont montré que le sirolimus "à faible dose" était à faible risque et efficace comme traitement d'autres anomalies vasculaires.

Il existe un besoin urgent de thérapies efficaces pour le THH et les saignements chroniques associés à la maladie. Les données préliminaires sur les modèles cellulaires et animaux ont identifié le sirolimus comme une nouvelle thérapie potentielle basée sur la voie dans le THH. De plus, le sirolimus est un agent intéressant, car il est administré par voie orale et est disponible pour une réutilisation. Les données d'autres syndromes de malformations vasculaires suggèrent qu'il peut être efficace à «faible dose», réduisant le risque de toxicité, mais il n'y a qu'un seul rapport de cas publié sur l'utilisation du sirolimus chez un patient THH. Cette étude pilote de phase II fournira des données sur l'innocuité comme résultat principal, et secondairement, des données sur l'efficacité, des données sur la mesure des résultats et des données exploratoires biologiques, pour soutenir la planification d'un futur essai clinique randomisé et contrôlé par placebo du sirolimus pour l'épistaxis chez les patients THH.

Le sirolimus a été identifié comme une thérapie potentielle basée sur les voies pour le THH. La recherche préclinique a suggéré que la pathogenèse du HHT est le résultat d'une voie mTOR et VEGFR2 hyperactive. Le sirolimus s'est avéré fonctionner comme un inhibiteur de mTOR pour prévenir les effets de mTOR hyperactif qui entraîne des malformations artério-veineuses dans un HHT. Un essai clinique qui a utilisé le sirolimus pour traiter les anomalies vasculaires a révélé que le sirolimus était bien toléré et agissait comme un traitement efficace et sûr pour la plupart des participants à l'étude.

Il existe une expérience considérable de l'utilisation du sirolimus chez les patients post-transplantation et une expérience croissante de l'utilisation du sirolimus chez les patients présentant des anomalies vasculaires. Cette étude pilote évaluera l'innocuité et l'efficacité du sirolimus oral réutilisé pour l'épistaxis chez les patients atteints de THH.

Il est supposé que le sirolimus oral (taux sanguin de 6 à 10 ng/ml) sera une thérapie sûre et efficace pour l'épistaxis chez les patients HHT.