Sirolimus for neseblod i HHT

Det vanligste symptomet på arvelig hemorragisk telangiektasi (HHT) sykdom er neseblødning. HHT er preget av vaskulære (blodkar) misdannelser, av hud og slimhinner i nesen (telangiectasia), gastrointestinale spor, hjerne, lunge og lever.

HHT er en autosomal dominant sykdom som finnes hos omtrent 1 av 5000 individer. Neseblødning påvirker 90 % av voksne med HHT, påvirker livskvaliteten negativt og forårsaker ofte anemi. Nylige utprøvinger av aktuelle terapeutiske midler har vært negative og kirurgiske terapier er invasive og gir i beste fall kun midlertidige fordeler. For tiden er det ingen svært effektive eller godkjente systemiske terapier for HHT-relatert neseblødning, men dette er et område med aktiv forskning og utvikling. Det er betydelig å utvikle og identifisere terapier som retter seg mot de unormale biologiske annonsemekanismene i HHT, inkludert antiangiogene terapier, som bevacizumab. Bevacizumab er imidlertid assosiert med betydelig toksisitet, kostbart og administrert intravenøst.

I løpet av de siste årene har det vært betydelige nye bevis på veiene involvert i HHT-sykdom og relaterte potensielle terapeutiske mål, inkludert mTOR-veien. Bevis tyder på at HHT-patogenesen er sterkt avhengig av overaktiverte PI3K-Akt-mTOR- og VEGFR2-veier i endotelceller. Det ble nylig rapportert at mTOR-hemmeren, sirolimus, og reseptor-tyrosinkinase-hemmeren, nintedanib, synergistisk fullstendig blokkerte, og også reverserte, retinale AVM-er, i den BMP9/10- immunblokkerte neonatale musemodellen av HHT. Påfølgende upubliserte foreløpige data viste at sirolimus var mer effektivt enn nintedanib til å blokkere anemi og blødninger hos induserbare ALK1 knockout HHT-mus, og på samme måte som kombinert sirolimus-nintedanib. Som sådan kan sirolimus gi terapeutisk fordel for HHT-pasienter. Menneskelige studier har vist at "lavdose" sirolimus er lavrisiko og effektiv som behandling for andre vaskulære anomalier.

Det er et presserende behov for effektive terapier for HHT og kroniske blødninger forbundet med sykdommen. Foreløpige cellulære og dyremodelldata har identifisert sirolimus som en potensiell ny veibasert terapi i HHT. I tillegg er sirolimus et interessant middel, da det gis oralt og er tilgjengelig for gjenbruk. Data fra andre vaskulære misdannelsessyndromer tyder på at det kan være effektivt i et "lavdose"-område, og redusere risikoen for toksisitet, men det er bare én publisert kasusrapport om bruk av sirolimus hos en HHT-pasient. Denne fase II-pilotstudien vil gi sikkerhetsdata som det primære utfallet, og sekundært, effektdata, resultatmålingsdata og biologiske undersøkelsesdata, for å støtte planleggingen av en fremtidig randomisert og placebokontrollert klinisk studie av sirolimus for neseblødning hos HHT-pasienter.

Sirolimus har blitt identifisert som en potensiell veibasert terapi for HHT. Preklinisk forskning har antydet at patogenesen til HHT er et resultat av overaktiv mTOR- og VEGFR2-vei. Sirolimus har vist seg å fungere som en mTOR-hemmer for å forhindre effekten av overaktiv mTOR som resulterer i arteriovenøse misdannelser i en HHT. En klinisk studie som brukte sirolimus til å behandle vaskulære anomalier, fant at sirolimus ble godt tolerert og fungerte som en effektiv og trygg behandling for de fleste studiedeltakerne.

Det eksisterer betydelig erfaring med bruk av sirolimus hos pasienter etter transplantasjon og økende erfaring med bruk av sirolimus hos pasienter med vaskulære anomalier. Denne pilotstudien vil vurdere sikkerheten og effektiviteten av repurpose oral sirolimus, for neseblødning hos pasienter med HHT.

Det antas at oral sirolimus (blodbunnnivå 6-10ng/ml) vil være en sikker og effektiv terapi for neseblødning hos HHT-pasienter.