HHT の鼻血に対するシロリムス

遺伝性出血性毛細血管拡張症 (HHT) 疾患の最も一般的な症状は鼻出血です。 HHT は、鼻の皮膚および粘膜の血管 (血管) 奇形 (毛細血管拡張症)、胃腸管、脳、肺および肝臓によって特徴付けられます。

HHT は、5000 人に約 1 人に見られる常染色体優性疾患です。 鼻出血は、HHT の成人の 90% に影響を及ぼし、生活の質に悪影響を及ぼし、しばしば貧血を引き起こします。 最近の局所治療試験は否定的であり、外科的治療は侵襲的であり、せいぜい一時的な利益しか提供しません. 現在、HHT 関連の鼻出血に対する非常に効果的または承認された全身療法はありませんが、これは活発な研究開発の分野です。 ベバシズマブなどの抗血管新生療法を含む、HHT の異常な生物学的メカニズムを標的とする療法の開発と特定にはかなりの量があります。 しかし、ベバシズマブは重大な毒性を伴い、費用がかかり、静脈内投与されます。

過去数年間、HHT 疾患に関与する経路と、mTOR 経路を含む関連する潜在的な治療標的に関するかなりの新しい証拠がありました。 証拠は、HHT の病因が内皮細胞の過活性化された PI3K-Akt-mTOR および VEGFR2 経路に強く依存していることを示唆しています。 最近、mTOR 阻害剤のシロリムスと受容体チロシンキナーゼ阻害剤のニンテダニブが、BMP9/10 で免疫遮断された HHT の新生児マウスモデルにおいて、網膜 AVM を相乗的に完全に遮断し、逆行させることが報告されました。 その後の未発表の予備データは、誘導性 ALK1 ノックアウト HHT マウスにおける貧血および出血の遮断において、シロリムスがニンテダニブよりも効果的であり、シロリムスとニンテダニブの併用に対しても同様に効果的であることを示しました。 そのため、シロリムスは HHT 患者に治療効果をもたらす可能性があります。 人間を対象とした研究では、「低用量」のシロリムスがリスクが低く、他の血管異常の治療として有効であることが示されています。

HHT およびこの疾患に関連する慢性出血に対する効果的な治療法が緊急に必要とされています。 予備的な細胞モデルおよび動物モデルのデータにより、シロリムスが HHT における潜在的な新しい経路ベースの治療法であることが特定されました。 さらに、シロリムスは経口投与され、再利用できる興味深い薬剤です。 他の血管奇形症候群からのデータは、それが「低用量」範囲で有効であり、毒性のリスクを軽減できることを示唆していますが、HHT 患者におけるシロリムス使用の公表された症例報告は 1 つだけです。 この第 II 相パイロット研究では、主要な結果として安全性データを提供し、二次的に有効性データ、結果測定データ、および生物学的探索データを提供して、HHT 患者の鼻出血に対するシロリムスの将来の無作為化およびプラセボ対照臨床試験の計画をサポートします。

シロリムスは、HHT の潜在的な経路ベースの治療法として特定されています。 前臨床研究では、HHT の病因は mTOR および VEGFR2 経路の過剰活性化の結果であることが示唆されています。 シロリムスは、HHT の動静脈奇形を引き起こす過剰な mTOR の影響を防ぐ mTOR 阻害剤として機能することがわかっています。 血管異常を治療するためにシロリムスを使用したある臨床試験では、シロリムスは忍容性が高く、ほとんどの研究参加者にとって効果的かつ安全な治療法であることがわかりました.

移植後の患者にシロリムスを使用したかなりの経験と、血管異常のある患者にシロリムスを使用した経験が増えています。 このパイロット研究では、HHT 患者の鼻出血に対する再利用経口シロリムスの安全性と有効性を評価します。

経口シロリムス (血中トラフレベル 6 ～ 10ng/ml) は、HHT 患者の鼻出血に対する安全で効果的な治療法であるという仮説が立てられています。