- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT05269849
Sirolimus voor neusbloedingen bij HHT
Lage dosis Sirolimus voor neusbloedingen bij HHT: een fase II-pilootstudie
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het meest voorkomende symptoom van erfelijke hemorragische telangiëctasie (HHT) is epistaxis. HHT wordt gekenmerkt door vasculaire misvormingen (bloedvaten), van de huid en slijmvliezen van de neus (teleangiëctasie), maagdarmkanaal, hersenen, longen en lever.
HHT is een autosomaal dominante ziekte die voorkomt bij ongeveer 1 op de 5000 personen. Epistaxis treft 90% van de volwassenen met HHT, heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven en veroorzaakt vaak bloedarmoede. Recente actuele therapeutische onderzoeken waren negatief en chirurgische therapieën zijn invasief en bieden op zijn best slechts tijdelijk voordeel. Momenteel zijn er geen zeer effectieve of goedgekeurde systemische therapieën voor HHT-gerelateerde epistaxis, maar dit is een gebied van actief onderzoek en ontwikkeling. Er wordt veel gedaan aan het ontwikkelen en identificeren van therapieën die zich richten op de abnormale biologische ad-mechanismen in HHT, waaronder anti-angiogene therapieën, zoals bevacizumab. Bevacizumab wordt echter geassocieerd met significante toxiciteit, is kostbaar en wordt intraveneus toegediend.
In de afgelopen paar jaar is er veel nieuw bewijs voor de routes die betrokken zijn bij de HHT-ziekte en gerelateerde potentiële therapeutische doelen, waaronder de mTOR-route. Er zijn aanwijzingen dat HHT-pathogenese sterk afhankelijk is van overgeactiveerde PI3K-Akt-mTOR- en VEGFR2-routes in endotheelcellen. Onlangs werd gemeld dat de mTOR-remmer, sirolimus, en de receptortyrosinekinaseremmer, nintedanib, synergetisch volledig geblokkeerde, en ook omgekeerde, retinale AVM's, in het BMP9/10-immunogeblokkeerde neonatale muismodel van HHT. Daaropvolgende niet-gepubliceerde voorlopige gegevens toonden aan dat sirolimus effectiever was dan nintedanib bij het blokkeren van bloedarmoede en bloedingen bij induceerbare ALK1 knock-out HHT-muizen, en even effectief was als gecombineerde sirolimus-nintedanib. Als zodanig kan sirolimus therapeutisch voordeel bieden voor HHT-patiënten. Studies bij mensen hebben aangetoond dat "lage dosis" sirolimus een laag risico heeft en effectief is als behandeling voor andere vasculaire anomalieën.
Er is dringend behoefte aan effectieve therapieën voor HHT en de chronische bloedingen die met de ziekte gepaard gaan. Voorlopige cellulaire en diermodelgegevens hebben sirolimus geïdentificeerd als een potentiële nieuwe op pad gebaseerde therapie bij HHT. Daarnaast is sirolimus een interessant middel, omdat het oraal wordt toegediend en beschikbaar is voor herbestemming. Gegevens van andere vasculaire misvormingssyndromen suggereren dat het effectief kan zijn in een "lage dosis" bereik, waardoor het risico op toxiciteit wordt verminderd, maar er is slechts één gepubliceerd casusrapport van sirolimusgebruik bij een HHT-patiënt. Deze fase II-pilootstudie zal veiligheidsgegevens opleveren als primaire uitkomst, en in de tweede plaats werkzaamheidsgegevens, uitkomstmaatgegevens en biologische verkennende gegevens, ter ondersteuning van de planning van een toekomstige gerandomiseerde en placebogecontroleerde klinische studie van sirolimus voor epistaxis bij HHT-patiënten.
Sirolimus is geïdentificeerd als een potentiële padgebaseerde therapie voor HHT. Preklinisch onderzoek heeft gesuggereerd dat de pathogenese van HHT het gevolg is van een overactieve mTOR- en VEGFR2-route. Er is gevonden dat sirolimus werkt als een mTOR-remmer om de effecten van overactieve mTOR te voorkomen die resulteren in arterioveneuze misvormingen in een HHT. Een klinische studie waarbij sirolimus werd gebruikt om vasculaire anomalieën te behandelen, toonde aan dat sirolimus goed werd verdragen en optrad als een effectieve en veilige behandeling voor de meeste deelnemers aan de studie.
Er is veel ervaring met het gebruik van sirolimus bij posttransplantatiepatiënten en er is een groeiende ervaring met het gebruik van sirolimus bij patiënten met vasculaire anomalieën. Deze pilootstudie zal de veiligheid en effectiviteit beoordelen van herbruikbare orale sirolimus voor epistaxis bij patiënten met HHT.
Er wordt verondersteld dat orale sirolimus (bloeddalspiegel 6-10 ng/ml) een veilige en effectieve therapie zal zijn voor epistaxis bij HHT-patiënten.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC
- Telefoonnummer: 5412 416-864-6060
- E-mail: marie.faughnan@unityhealth.to
Studie Contact Back-up
- Naam: Negar Bagheri, BSc MSc
- Telefoonnummer: 416-930-1334
- E-mail: negar.bagheri@unityhealth.to
Studie Locaties
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5B 1W8
- Werving
- St. Michael's Hospital
-
Contact:
- Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC
- Telefoonnummer: 5412 416 864 6060
- E-mail: marie.faughnan@unityhealth.to
-
Hoofdonderzoeker:
- Marie Faughnan, MD MSc FRCPC
-
Contact:
- Negar Bagheri, BSc MSc
- Telefoonnummer: 416-930-1334
- E-mail: negar.bagheri@unityhealth.to
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd > 18 jaar
- Klinische HHT-diagnose (8) of genetische diagnose van HHT
- Epistaxis minstens 15 minuten per week.
- COVID-19-vaccin (2 doses)
- Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten van het onderzoek.
Uitsluitingscriteria:
- Allergie/intolerantie voor het onderzoeksgeneesmiddel of gerelateerde middelen
- Onstabiele medische ziekte
- Acute infectie
- Creatinine > ULN (bovengrens van normaal)
- Levertransaminasen (AST of ALT) >= 2x ULN
- Vrouwelijke deelnemer die zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens de duur van het onderzoek
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd gebruiken geen effectieve anticonceptie.
- Mannelijke vruchtbare deelnemers van wie de vrouwelijke partner zwanger kan worden en niet van plan is een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken
- Verzwakt immuunsysteem
- Geschiedenis van maligniteit
- Bekende onbehandelde dyslipidemie (20% boven de ULN van totaal cholesterol en triglyceriden)
- Specifieke contra-indicaties voor onderzoeksgeneesmiddel (gedetailleerd in de productmonografie)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Orale sirolimus-tabletten
Sirolimus startdosis van 2 mg eenmaal daags, oraal aangepast naar behoefte om bloedspiegels van het geneesmiddel op 6-10 ng/ml te houden. De eerste dosis wordt gegeven tijdens het bezoek in week 12 en de deelnemers worden gedurende 30 minuten geobserveerd
|
Sirolimus (tabletten van 1, 2 of 5 mg) gegeven gedurende 3 maanden gevolgd door een wash-outperiode van 3 maanden
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Elektrolyten
Tijdsspanne: 9 maanden
|
Natrium, kalium, chloride, totaal CO2
|
9 maanden
|
Hematologie
Tijdsspanne: 9 maanden
|
Totaal aantal bloedcellen -CBC
|
9 maanden
|
Nierfunctie
Tijdsspanne: 9 maanden
|
Ureum, creatinine
|
9 maanden
|
Lever functie
Tijdsspanne: 9 maanden
|
AST, ALT, totaal bilirubine
|
9 maanden
|
ferritine niveau
Tijdsspanne: 9 maanden
|
ferritine
|
9 maanden
|
Bloedglucose niveau
Tijdsspanne: 9 maanden
|
glucose
|
9 maanden
|
beoordeling van lipiden
Tijdsspanne: 9 maanden
|
totaal cholesterol, triglyceriden
|
9 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Epistaxis
Tijdsspanne: 9 maanden
|
Epistaxis-gegevens zullen door PRO-CB worden verzameld met behulp van een dagelijks dagboek gedurende de 9 maanden van het onderzoek.
|
9 maanden
|
Biomarkers
Tijdsspanne: 9 maanden
|
We zullen plasma verzamelen voor biomarkers om variabiliteit in de tijd, aan/uit-therapie en associatie met PRO-CB te onderzoeken.
panel zal worden bepaald met het HHT-studieteam, dat het volgende kan omvatten: ANG2 sICAM1 PIGF TSP2 sVEGFR2, BMP9 IL6 SDF1 sVCAM1 sVEGFR3, sCD73 sIL6R TGFβ1 VEGF, sENG OPN TGFβ2 VEGF-C, GP130, PDGF-AA, sTGFβR3, VEGF-D , HGF PDGF-BB, TIMP1, sVEGFR1
|
9 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC, Unity Health Toronto
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, Kjeldsen AD, Plauchu H. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet. 2000 Mar 6;91(1):66-7. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(20000306)91:13.0.co;2-p.
- Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, Palda VA, Lang-Robertson K, Buscarini E, Deslandres E, Kasthuri RS, Lausman A, Poetker D, Ratjen F, Chesnutt MS, Clancy M, Whitehead KJ, Al-Samkari H, Chakinala M, Conrad M, Cortes D, Crocione C, Darling J, de Gussem E, Derksen C, Dupuis-Girod S, Foy P, Geisthoff U, Gossage JR, Hammill A, Heimdal K, Henderson K, Iyer VN, Kjeldsen AD, Komiyama M, Korenblatt K, McDonald J, McMahon J, McWilliams J, Meek ME, Mei-Zahav M, Olitsky S, Palmer S, Pantalone R, Piccirillo JF, Plahn B, Porteous MEM, Post MC, Radovanovic I, Rochon PJ, Rodriguez-Lopez J, Sabba C, Serra M, Shovlin C, Sprecher D, White AJ, Winship I, Zarrabeitia R. Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Ann Intern Med. 2020 Dec 15;173(12):989-1001. doi: 10.7326/M20-1443. Epub 2020 Sep 8.
- Merlo CA, Yin LX, Hoag JB, Mitchell SE, Reh DD. The effects of epistaxis on health-related quality of life in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Int Forum Allergy Rhinol. 2014 Nov;4(11):921-5. doi: 10.1002/alr.21374. Epub 2014 Aug 21.
- Whitehead KJ, Sautter NB, McWilliams JP, Chakinala MM, Merlo CA, Johnson MH, James M, Everett EM, Clancy MS, Faughnan ME, Oh SP, Olitsky SE, Pyeritz RE, Gossage JR. Effect of Topical Intranasal Therapy on Epistaxis Frequency in Patients With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Sep 6;316(9):943-51. doi: 10.1001/jama.2016.11724.
- Sadick H, Naim R, Sadick M, Hormann K, Riedel F. Plasma level and tissue expression of angiogenic factors in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Int J Mol Med. 2005 Apr;15(4):591-6.
- Wetzel-Strong SE, Weinsheimer S, Nelson J, Pawlikowska L, Clark D, Starr MD, Liu Y, Kim H, Faughnan ME, Nixon AB, Marchuk DA. Pilot investigation of circulating angiogenic and inflammatory biomarkers associated with vascular malformations. Orphanet J Rare Dis. 2021 Sep 3;16(1):372. doi: 10.1186/s13023-021-02009-7.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Hart-en vaatziekten
- Vaatziekten
- Ziekten van de luchtwegen
- Aangeboren afwijkingen
- Hematologische ziekten
- Bloeding
- Hemorragische aandoeningen
- KNO-ziekten
- Hemostatische aandoeningen
- Tekenen en symptomen, ademhaling
- Neus Ziekten
- Cardiovasculaire afwijkingen
- Vasculaire misvormingen
- Epistaxis
- Teleangiëctasie
- Teleangiëctasie, erfelijke hemorragie
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Anti-infectieuze middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antibacteriële middelen
- Antibiotica, antineoplastiek
- Antischimmelmiddelen
- Sirolimus
Andere studie-ID-nummers
- 200421448
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Epistaxis
-
NasaClipEmergency Medical Innovations, LLCWerving
-
Bezmialem Vakif UniversityVoltooid
-
Izmir Ataturk Training and Research HospitalVoltooidDosering van tranexaminezuur voor plaatselijke behandeling van anterieure epistaxis (Tranexamicacid)Tranexaminezuur | Anterieure epistaxisKalkoen
-
University of ZurichVoltooidNeusbloeding (Epistaxis) - posterieur of anterieurZwitserland
-
University Hospital, Strasbourg, FranceWervingEpistaxis, Anterior Ethmoid ArteryFrankrijk
-
Buddhist Tzu Chi General HospitalOnbekendLetsel door endoscopisch onderzoek | Door transnasale endoscopie geïnduceerde epistaxis | Door transnasale endoscopie geïnduceerde neuspijnTaiwan
-
University of AlbertaVoltooid
-
Combined Military Hospital, PakistanVoltooid
-
University of British ColumbiaVoltooid
Klinische onderzoeken op Sirolimus
-
Aadi Bioscience, Inc.Goedgekeurd voor marketingTSC1 | TSC2 | PEComa, kwaadaardig | mTOR Pathway-afwijking
-
Aadi Bioscience, Inc.VoltooidHoogwaardig recidiverend glioom en nieuw gediagnosticeerd glioblastoomVerenigde Staten
-
Johns Hopkins UniversityMacuSight, Inc.VoltooidPanuveïtis | Uveïtis | Posterieure uveïtis | Intermediaire uveïtisVerenigde Staten
-
Stefan Schieke MDIngetrokkenCutaan T-cellymfoom (CTCL)Verenigde Staten
-
Brigham and Women's HospitalNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)VoltooidLymfangioleiomyomatoseVerenigde Staten
-
OrbusNeichCCRF Inc., Beijing, China; OrbusNeich Medical (Shenzhen), Co. Ltd.Voltooid
-
Xijing HospitalAir Force Military Medical University, China; Shanghai MicroPort Medical (Group)... en andere medewerkersOnbekend
-
The University of Texas Health Science Center,...Society for Pediatric DermatologyVoltooidTubereuze sclerose | Neurofibromatose | Neurofibroom | AngiofibroomVerenigde Staten
-
Meril Life Sciences Pvt. Ltd.Lifecare Institute of Medical Sciences and Research Ahmedabad Gujarat IndiaVoltooid
-
Nanjing First Hospital, Nanjing Medical UniversityIngetrokkenCoronaire hartziekte