Sirolimus voor neusbloedingen bij HHT

Het meest voorkomende symptoom van erfelijke hemorragische telangiëctasie (HHT) is epistaxis. HHT wordt gekenmerkt door vasculaire misvormingen (bloedvaten), van de huid en slijmvliezen van de neus (teleangiëctasie), maagdarmkanaal, hersenen, longen en lever.

HHT is een autosomaal dominante ziekte die voorkomt bij ongeveer 1 op de 5000 personen. Epistaxis treft 90% van de volwassenen met HHT, heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven en veroorzaakt vaak bloedarmoede. Recente actuele therapeutische onderzoeken waren negatief en chirurgische therapieën zijn invasief en bieden op zijn best slechts tijdelijk voordeel. Momenteel zijn er geen zeer effectieve of goedgekeurde systemische therapieën voor HHT-gerelateerde epistaxis, maar dit is een gebied van actief onderzoek en ontwikkeling. Er wordt veel gedaan aan het ontwikkelen en identificeren van therapieën die zich richten op de abnormale biologische ad-mechanismen in HHT, waaronder anti-angiogene therapieën, zoals bevacizumab. Bevacizumab wordt echter geassocieerd met significante toxiciteit, is kostbaar en wordt intraveneus toegediend.

In de afgelopen paar jaar is er veel nieuw bewijs voor de routes die betrokken zijn bij de HHT-ziekte en gerelateerde potentiële therapeutische doelen, waaronder de mTOR-route. Er zijn aanwijzingen dat HHT-pathogenese sterk afhankelijk is van overgeactiveerde PI3K-Akt-mTOR- en VEGFR2-routes in endotheelcellen. Onlangs werd gemeld dat de mTOR-remmer, sirolimus, en de receptortyrosinekinaseremmer, nintedanib, synergetisch volledig geblokkeerde, en ook omgekeerde, retinale AVM's, in het BMP9/10-immunogeblokkeerde neonatale muismodel van HHT. Daaropvolgende niet-gepubliceerde voorlopige gegevens toonden aan dat sirolimus effectiever was dan nintedanib bij het blokkeren van bloedarmoede en bloedingen bij induceerbare ALK1 knock-out HHT-muizen, en even effectief was als gecombineerde sirolimus-nintedanib. Als zodanig kan sirolimus therapeutisch voordeel bieden voor HHT-patiënten. Studies bij mensen hebben aangetoond dat "lage dosis" sirolimus een laag risico heeft en effectief is als behandeling voor andere vasculaire anomalieën.

Er is dringend behoefte aan effectieve therapieën voor HHT en de chronische bloedingen die met de ziekte gepaard gaan. Voorlopige cellulaire en diermodelgegevens hebben sirolimus geïdentificeerd als een potentiële nieuwe op pad gebaseerde therapie bij HHT. Daarnaast is sirolimus een interessant middel, omdat het oraal wordt toegediend en beschikbaar is voor herbestemming. Gegevens van andere vasculaire misvormingssyndromen suggereren dat het effectief kan zijn in een "lage dosis" bereik, waardoor het risico op toxiciteit wordt verminderd, maar er is slechts één gepubliceerd casusrapport van sirolimusgebruik bij een HHT-patiënt. Deze fase II-pilootstudie zal veiligheidsgegevens opleveren als primaire uitkomst, en in de tweede plaats werkzaamheidsgegevens, uitkomstmaatgegevens en biologische verkennende gegevens, ter ondersteuning van de planning van een toekomstige gerandomiseerde en placebogecontroleerde klinische studie van sirolimus voor epistaxis bij HHT-patiënten.

Sirolimus is geïdentificeerd als een potentiële padgebaseerde therapie voor HHT. Preklinisch onderzoek heeft gesuggereerd dat de pathogenese van HHT het gevolg is van een overactieve mTOR- en VEGFR2-route. Er is gevonden dat sirolimus werkt als een mTOR-remmer om de effecten van overactieve mTOR te voorkomen die resulteren in arterioveneuze misvormingen in een HHT. Een klinische studie waarbij sirolimus werd gebruikt om vasculaire anomalieën te behandelen, toonde aan dat sirolimus goed werd verdragen en optrad als een effectieve en veilige behandeling voor de meeste deelnemers aan de studie.

Er is veel ervaring met het gebruik van sirolimus bij posttransplantatiepatiënten en er is een groeiende ervaring met het gebruik van sirolimus bij patiënten met vasculaire anomalieën. Deze pilootstudie zal de veiligheid en effectiviteit beoordelen van herbruikbare orale sirolimus voor epistaxis bij patiënten met HHT.

Er wordt verondersteld dat orale sirolimus (bloeddalspiegel 6-10 ng/ml) een veilige en effectieve therapie zal zijn voor epistaxis bij HHT-patiënten.