Sirolimus für Nasenbluten bei HHT

Das häufigste Symptom der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) ist Epistaxis. HHT ist gekennzeichnet durch vaskuläre (Blutgefäß-) Fehlbildungen der Haut und der Schleimhäute der Nase (Teleangiektasie), des Magen-Darm-Trakts, des Gehirns, der Lunge und der Leber.

HHT ist eine autosomal dominante Erkrankung, die bei etwa 1 von 5000 Personen auftritt. Epistaxis betrifft 90 % der Erwachsenen mit HHT, beeinträchtigt die Lebensqualität und verursacht häufig Anämie. Jüngste Studien zu topischen Therapeutika waren negativ, und chirurgische Therapien sind invasiv und bieten bestenfalls nur vorübergehenden Nutzen. Derzeit gibt es keine hochwirksamen oder zugelassenen systemischen Therapien für HHT-bedingte Epistaxis, aber dies ist ein Bereich aktiver Forschung und Entwicklung. Die Entwicklung und Identifizierung von Therapien, die auf die abnormalen biologischen und Mechanismen bei HHT abzielen, einschließlich antiangiogenetischer Therapien wie Bevacizumab, ist erheblich. Bevacizumab ist jedoch mit erheblicher Toxizität verbunden, kostspielig und wird intravenös verabreicht.

In den letzten Jahren gab es beträchtliche neue Beweise für die Signalwege, die an der HHT-Erkrankung beteiligt sind, und verwandte potenzielle therapeutische Ziele, einschließlich des mTOR-Signalwegs. Es gibt Hinweise darauf, dass die HHT-Pathogenese stark auf überaktivierten PI3K-Akt-mTOR- und VEGFR2-Signalwegen in Endothelzellen beruht. Kürzlich wurde berichtet, dass der mTOR-Inhibitor, Sirolimus, und der Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, Nintedanib, retinale AVMs im BMP9/10-immunblockierten neonatalen Mausmodell von HHT synergistisch vollständig blockierten und auch umkehrten. Nachfolgende unveröffentlichte vorläufige Daten zeigten, dass Sirolimus bei der Blockierung von Anämie und Blutungen bei induzierbaren ALK1-Knockout-HHT-Mäusen wirksamer war als Nintedanib und ähnlich wirksam wie die kombinierte Kombination von Sirolimus und Nintedanib. Als solches kann Sirolimus für HHT-Patienten einen therapeutischen Nutzen bieten. Studien am Menschen haben gezeigt, dass "niedrig dosiertes" Sirolimus ein geringes Risiko und eine wirksame Behandlung anderer Gefäßanomalien aufweist.

Es besteht ein dringender Bedarf an wirksamen Therapien für HHT und die mit der Krankheit verbundenen chronischen Blutungen. Vorläufige Daten aus Zell- und Tiermodellen haben Sirolimus als potenzielle neue Signalweg-basierte Therapie bei HHT identifiziert. Darüber hinaus ist Sirolimus ein interessantes Mittel, da es oral verabreicht wird und zur Wiederverwendung verfügbar ist. Daten von anderen vaskulären Malformationssyndromen deuten darauf hin, dass es in einem "niedrig dosierten" Bereich wirksam sein kann, wodurch das Toxizitätsrisiko verringert wird, aber es gibt nur einen veröffentlichten Fallbericht über die Anwendung von Sirolimus bei einem HHT-Patienten. Diese Phase-II-Pilotstudie wird Sicherheitsdaten als primäres Ergebnis und sekundär Wirksamkeitsdaten, Ergebnismessdaten und biologische explorative Daten liefern, um die Planung einer zukünftigen randomisierten und placebokontrollierten klinischen Studie mit Sirolimus für Epistaxis bei HHT-Patienten zu unterstützen.

Sirolimus wurde als potenzielle pfadbasierte Therapie für HHT identifiziert. Präklinische Forschung hat nahegelegt, dass die Pathogenese von HHT das Ergebnis eines überaktiven mTOR- und VEGFR2-Signalwegs ist. Es wurde festgestellt, dass Sirolimus als mTOR-Hemmer wirkt, um die Auswirkungen von überaktivem mTOR zu verhindern, die zu arteriovenösen Fehlbildungen bei einer HHT führen. Eine klinische Studie, in der Sirolimus zur Behandlung von Gefäßanomalien eingesetzt wurde, ergab, dass Sirolimus gut vertragen wurde und für die meisten Studienteilnehmer eine wirksame und sichere Behandlung darstellte.

Es liegen beträchtliche Erfahrungen mit der Anwendung von Sirolimus bei Posttransplantationspatienten und wachsende Erfahrungen mit der Anwendung von Sirolimus bei Patienten mit Gefäßanomalien vor. Diese Pilotstudie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Sirolimus zur Wiederverwendung für Epistaxis bei Patienten mit HHT bewerten.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass orales Sirolimus (Bluttalspiegel 6–10 ng/ml) eine sichere und wirksame Therapie für Epistaxis bei HHT-Patienten sein wird.