Sirolimus para hemorragias nasales en HHT

El síntoma más común de la enfermedad de telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es la epistaxis. HHT se caracteriza por malformaciones vasculares (vasos sanguíneos), de la piel y las membranas mucosas de la nariz (telangiectasia), tracto gastrointestinal, cerebro, pulmón e hígado.

HHT es una enfermedad autosómica dominante que se encuentra en aproximadamente 1 de cada 5000 personas. La epistaxis afecta al 90% de los adultos con HHT, afecta negativamente la calidad de vida y, a menudo, causa anemia. Los ensayos recientes de terapias tópicas han sido negativos y las terapias quirúrgicas son invasivas y ofrecen solo un beneficio temporal en el mejor de los casos. Actualmente no existen terapias sistémicas altamente efectivas o aprobadas para la epistaxis relacionada con HHT, pero esta es un área de investigación y desarrollo activo. Es importante desarrollar e identificar terapias que se dirijan a los mecanismos de anuncios biológicos anormales en HHT, incluidas las terapias antiangiogénicas, como bevacizumab. Bevacizumab, sin embargo, está asociado con una toxicidad significativa, es costoso y se administra por vía intravenosa.

En los últimos años, ha habido considerable evidencia nueva de las vías involucradas en la enfermedad HHT y los posibles objetivos terapéuticos relacionados, incluida la vía mTOR. La evidencia sugiere que la patogenia de la HHT se basa en gran medida en las vías PI3K-Akt-mTOR y VEGFR2 sobreactivadas en las células endoteliales. Recientemente se informó que el inhibidor de mTOR, sirolimus, y el inhibidor de la tirosina-quinasa del receptor, nintedanib, bloquearon sinérgicamente por completo, y también revirtieron, las MAV retinianas, en el modelo de HHT en ratones neonatales inmunobloqueados con BMP9/10. Los datos preliminares posteriores no publicados demostraron que el sirolimus fue más efectivo que el nintedanib para bloquear la anemia y el sangrado en ratones HHT inducibles con la desactivación de ALK1, e igualmente efectivo para la combinación de sirolimus-nintedanib. Como tal, el sirolimus puede proporcionar un beneficio terapéutico para los pacientes con HHT. Los estudios en humanos han demostrado que el sirolimus en "dosis bajas" es de bajo riesgo y eficaz como tratamiento para otras anomalías vasculares.

Existe una necesidad urgente de terapias efectivas para la HHT y el sangrado crónico asociado con la enfermedad. Los datos preliminares de modelos celulares y animales han identificado al sirolimus como una posible nueva terapia basada en la vía en la HHT. Además, sirolimus es un agente interesante, ya que se administra por vía oral y está disponible para reutilización. Los datos de otros síndromes de malformaciones vasculares sugieren que puede ser efectivo en un rango de "dosis bajas", lo que reduce el riesgo de toxicidad, pero solo hay un informe de caso publicado sobre el uso de sirolimus en un paciente con HHT. Este estudio piloto de fase II proporcionará datos de seguridad como resultado principal y, en segundo lugar, datos de eficacia, datos de medidas de resultado y datos exploratorios biológicos, para respaldar la planificación de un futuro ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo de sirolimus para la epistaxis en pacientes con HHT.

Sirolimus ha sido identificado como una posible terapia basada en vías para HHT. La investigación preclínica ha sugerido que la patogenia de la HHT es el resultado de la vía hiperactiva de mTOR y VEGFR2. Se ha descubierto que el sirolimus funciona como un inhibidor de mTOR para prevenir los efectos de la mTOR hiperactiva que provoca malformaciones arteriovenosas en un HHT. Un ensayo clínico que usó sirolimus para tratar anomalías vasculares encontró que sirolimus fue bien tolerado y actuó como un tratamiento efectivo y seguro para la mayoría de los participantes del estudio.

Existe una experiencia considerable en el uso de sirolimus en pacientes postrasplante y una experiencia creciente en el uso de sirolimus en pacientes con anomalías vasculares. Este estudio piloto evaluará la seguridad y la eficacia del sirolimus oral reutilizado para la epistaxis en pacientes con HHT.

Se plantea la hipótesis de que el sirolimus oral (nivel mínimo en sangre de 6-10 ng/ml) será una terapia segura y eficaz para la epistaxis en pacientes con HHT.