Sirolimuusi nenäverenvuotoon HHT:ssa

Perinnöllisen hemorragisen telangiektasia (HHT) -taudin yleisin oire on nenäverenvuoto. HHT:lle on tunnusomaista verisuonten, ihon ja nenän limakalvojen (telangiektasia), maha-suolikanavan, aivojen, keuhkojen ja maksan epämuodostumat.

HHT on autosomaalinen hallitseva sairaus, jota esiintyy noin yhdellä henkilöllä 5000:sta. Nenäverenvuoto vaikuttaa 90 %:iin HHT:tä sairastavista aikuisista, se vaikuttaa negatiivisesti elämänlaatuun ja aiheuttaa usein anemiaa. Viimeaikaiset paikalliset terapeuttiset tutkimukset ovat olleet negatiivisia, ja kirurgiset hoidot ovat invasiivisia ja tarjoavat parhaimmillaan vain väliaikaista hyötyä. Tällä hetkellä ei ole olemassa erittäin tehokkaita tai hyväksyttyjä systeemisiä hoitoja HHT:hen liittyvään nenäverenvuotoon, mutta tämä on aktiivisen tutkimuksen ja kehityksen ala. HHT:n poikkeaviin biologisiin mekanismeihin kohdistuvien hoitojen kehittämiseen ja tunnistamiseen on paljon, mukaan lukien antiangiogeeniset hoidot, kuten bevasitsumabi. Bevasitsumabiin liittyy kuitenkin merkittävää toksisuutta, se on kallista ja sitä annetaan suonensisäisesti.

Muutaman viime vuoden aikana on saatu huomattavia uusia todisteita HHT-tautiin liittyvistä reiteistä ja siihen liittyvistä mahdollisista terapeuttisista kohteista, mukaan lukien mTOR-reitti. Todisteet viittaavat siihen, että HHT-patogeneesi perustuu voimakkaasti yliaktivoituneisiin PI3K-Akt-mTOR- ja VEGFR2-reitteihin endoteelisoluissa. Äskettäin raportoitiin, että mTOR-inhibiittori sirolimuusi ja reseptorityrosiinikinaasi-inhibiittori nintedanibi estivät synergistisesti täysin ja myös käänsivät verkkokalvon AVM:t HHT:n BMP9/10-immunostoidussa vastasyntyneen hiirimallissa. Myöhemmät julkaisemattomat alustavat tiedot osoittivat, että sirolimuusi oli tehokkaampi kuin nintedanibi anemian ja verenvuodon estämisessä indusoituvissa ALK1-poistos HHT-hiirissä ja yhtä tehokas kuin yhdistetty sirolimuusi-nintedanibi. Sellaisenaan sirolimuusi voi tarjota terapeuttista hyötyä HHT-potilaille. Ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että "pieni annos" sirolimuusi on pieni riski ja tehokas muiden verisuonihäiriöiden hoidossa.

HHT:lle ja sairauteen liittyvälle krooniselle verenvuodolle tarvitaan kiireellisesti tehokkaita hoitoja. Alustavat solu- ja eläinmallitiedot ovat tunnistaneet sirolimuusin mahdolliseksi uudeksi reittiin perustuvaksi hoidoksi HHT:ssa. Lisäksi sirolimuusi on mielenkiintoinen aine, koska sitä annetaan suun kautta ja se on käytettävissä uudelleenkäyttöön. Tiedot muista verisuonten epämuodostumien oireyhtymistä viittaavat siihen, että se voi olla tehokas "pienillä annoksilla" vähentäen toksisuuden riskiä, ​​mutta sirolimuusin käytöstä HHT-potilaalla on julkaistu vain yksi tapausraportti. Tämä vaiheen II pilottitutkimus tarjoaa turvallisuustietoja ensisijaisena tuloksena ja toissijaisesti tehokkuustietoja, tulosmittaustietoja ja biologisia tutkimustietoja, jotka tukevat tulevan satunnaistetun ja lumekontrolloidun sirolimuusin kliinisen tutkimuksen suunnittelua nenäverenvuotoa varten HHT-potilailla.

Sirolimuusi on tunnistettu HHT:n mahdolliseksi reittipohjaiseksi hoidoksi. Prekliiniset tutkimukset ovat ehdottaneet, että HHT:n patogeneesi johtuu yliaktiivisesta mTOR- ja VEGFR2-reitistä. Sirolimuusin on havaittu toimivan mTOR-inhibiittorina estämään yliaktiivisen mTOR:n vaikutuksia, jotka johtavat valtimolaskimon epämuodostumiin HHT:ssa. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa, jossa sirolimuusia käytettiin verisuonihäiriöiden hoitoon, havaittiin, että sirolimuusi oli hyvin siedetty ja toimi tehokkaana ja turvallisena hoitona useimmille tutkimukseen osallistuneille.

Sirolimuusin käytöstä transplantaation jälkeisillä potilailla on runsaasti kokemusta, ja sirolimuusin käytöstä potilailla, joilla on verisuonihäiriöitä, on kokemusta. Tässä pilottitutkimuksessa arvioidaan uudelleen suun kautta otettavan sirolimuusin turvallisuutta ja tehokkuutta nenäverenvuotopotilailla, joilla on HHT.

Oletuksena on, että suun kautta otettava sirolimuusi (veren alin taso 6-10 ng/ml) on turvallinen ja tehokas hoito HHT-potilaiden nenäverenvuotoon.