Sirolimus para hemorragias nasais em HHT

O sintoma mais comum da doença da telangiectasia hemorrágica hereditária (THH) é a epistaxe. HHT é caracterizada por malformações vasculares (vasos sanguíneos), da pele e membranas mucosas do nariz (telangiectasia), trato gastrointestinal, cérebro, pulmão e fígado.

HHT é uma doença autossômica dominante que é encontrada em aproximadamente 1 em 5.000 indivíduos. A epistaxe afeta 90% dos adultos com HHT, afeta negativamente a qualidade de vida e muitas vezes causa anemia. Ensaios terapêuticos tópicos recentes foram negativos e as terapias cirúrgicas são invasivas e oferecem, na melhor das hipóteses, apenas benefícios temporários. Atualmente não há terapias sistêmicas altamente eficazes ou aprovadas para epistaxe relacionada ao HHT, mas esta é uma área de pesquisa e desenvolvimento ativos. Há considerável no desenvolvimento e identificação de terapias que visam a biologia anormal e os mecanismos no HHT, incluindo terapias antiangiogênicas, como o bevacizumabe. Bevacizumab, no entanto, está associado a toxicidade significativa, caro e administrado por via intravenosa.

Nos últimos anos, surgiram novas evidências consideráveis ​​das vias envolvidas na doença HHT e potenciais alvos terapêuticos relacionados, incluindo a via mTOR. Evidências sugerem que a patogênese do HHT depende fortemente de vias PI3K-Akt-mTOR e VEGFR2 superativadas em células endoteliais. Foi recentemente relatado que o inibidor de mTOR, sirolimus, e o inibidor de receptor de tirosina-quinase, nintedanib, bloquearam sinergicamente totalmente, e também reverteram, AVMs retinais, no modelo de HHT em camundongos neonatais imunobloqueados por BMP9/10. Dados preliminares não publicados subsequentes demonstraram que o sirolimus foi mais eficaz do que o nintedanibe no bloqueio da anemia e do sangramento em camundongos HHT induzíveis ALK1 nocaute e similarmente eficaz ao sirolimus-nintedanib combinado. Como tal, sirolimus pode fornecer benefício terapêutico para pacientes HHT. Estudos em humanos demonstraram que o sirolimus em "dose baixa" é de baixo risco e eficaz como tratamento para outras anomalias vasculares.

Existe uma necessidade urgente de terapias eficazes para HHT e o sangramento crônico associado à doença. Dados preliminares de modelos celulares e animais identificaram o sirolimus como uma nova terapia potencial baseada em via de HHT. Além disso, o sirolimus é um agente interessante, pois é administrado por via oral e está disponível para reaproveitamento. Dados de outras síndromes de malformações vasculares sugerem que ele pode ser eficaz em uma faixa de "dose baixa", reduzindo o risco de toxicidade, mas há apenas um relato de caso publicado de uso de sirolimus em um paciente HHT. Este estudo piloto de fase II fornecerá dados de segurança como desfecho primário e, secundariamente, dados de eficácia, dados de medida de resultado e dados exploratórios biológicos, para apoiar o planejamento de um futuro ensaio clínico randomizado e controlado por placebo de sirolimus para epistaxe em pacientes com HHT.

Sirolimus foi identificado como uma potencial terapia baseada em vias para HHT. Pesquisas pré-clínicas sugeriram que a patogênese do HHT é resultado da via mTOR e VEGFR2 hiperativa. Verificou-se que o sirolimus funciona como um inibidor de mTOR para prevenir os efeitos do mTOR hiperativo que resulta em malformações arteriovenosas em um HHT. Um ensaio clínico que usou sirolimus para tratar anomalias vasculares descobriu que o sirolimus foi bem tolerado e atuou como um tratamento eficaz e seguro para a maioria dos participantes do estudo.

Existe uma experiência considerável com o uso de sirolimus em pacientes pós-transplante e uma experiência crescente com o uso de sirolimus em pacientes com anomalias vasculares. Este estudo piloto avaliará a segurança e a eficácia do sirolimus oral reaproveitado para epistaxe em pacientes com HHT.

Supõe-se que o sirolimus oral (nível sanguíneo mínimo de 6-10 ng/ml) será uma terapia segura e eficaz para a epistaxe em pacientes com HHT.