Sirolimus na krwawienia z nosa w HHT

Najczęstszym objawem dziedzicznej krwotocznej teleangiektazji (HHT) jest krwawienie z nosa. HHT charakteryzuje się malformacjami naczyniowymi (naczyniowymi), skóry i błon śluzowych nosa (teleangiektazje), układu pokarmowego, mózgu, płuc i wątroby.

HHT jest chorobą autosomalną dominującą, która występuje u około 1 na 5000 osób. Krwawienie z nosa dotyka 90% dorosłych z HHT, negatywnie wpływa na jakość życia i często powoduje anemię. Niedawne próby terapii miejscowych były negatywne, a terapie chirurgiczne są inwazyjne iw najlepszym przypadku przynoszą jedynie tymczasowe korzyści. Obecnie nie ma wysoce skutecznych ani zatwierdzonych terapii ogólnoustrojowych na krwawienie z nosa związane z HHT, ale jest to obszar aktywnych badań i rozwoju. Opracowywanie i identyfikacja terapii, które są ukierunkowane na nieprawidłowe mechanizmy biologiczne w HHT, jest znaczne, w tym terapie antyangiogenne, takie jak bewacizumab. Bewacyzumab jest jednak związany ze znaczną toksycznością, kosztowny i podawany dożylnie.

W ciągu ostatnich kilku lat pojawiły się znaczące nowe dowody na szlaki zaangażowane w chorobę HHT i powiązane potencjalne cele terapeutyczne, w tym szlak mTOR. Dowody sugerują, że patogeneza HHT silnie opiera się na nadmiernie aktywowanych szlakach PI3K-Akt-mTOR i VEGFR2 w komórkach śródbłonka. Niedawno doniesiono, że inhibitor mTOR, syrolimus i inhibitor receptora kinazy tyrozynowej, nintedanib, synergistycznie w pełni blokowały, a także odwracały AVM siatkówki w mysim modelu HHT z blokadą immunologiczną BMP9/10. Późniejsze niepublikowane wstępne dane wykazały, że syrolimus był skuteczniejszy niż nintedanib w blokowaniu niedokrwistości i krwawienia u myszy HHT z indukowalnym nokautem ALK1 i podobnie skuteczny jak połączony syrolimus-nintedanib. Jako taki, syrolimus może zapewnić korzyść terapeutyczną pacjentom z HHT. Badania na ludziach wykazały, że syrolimus w „niskich dawkach” wiąże się z niskim ryzykiem i jest skuteczny w leczeniu innych anomalii naczyniowych.

Istnieje pilna potrzeba skutecznych terapii HHT i przewlekłego krwawienia związanego z tą chorobą. Wstępne dane z modeli komórkowych i zwierzęcych zidentyfikowały syrolimus jako potencjalną nową terapię opartą na szlaku w HHT. Ponadto sirolimus jest interesującym środkiem, ponieważ jest podawany doustnie i jest dostępny do zmiany przeznaczenia. Dane z innych zespołów malformacji naczyniowych sugerują, że może on być skuteczny w zakresie „niskich dawek”, zmniejszając ryzyko toksyczności, ale istnieje tylko jeden opublikowany opis przypadku stosowania syrolimusa u pacjenta z HHT. To badanie pilotażowe fazy II dostarczy danych dotyczących bezpieczeństwa jako głównego wyniku, a wtórnie danych dotyczących skuteczności, danych dotyczących pomiaru wyniku i biologicznych danych eksploracyjnych, aby wesprzeć planowanie przyszłego randomizowanego i kontrolowanego placebo badania klinicznego syrolimusa na krwawienie z nosa u pacjentów z HHT.

Sirolimus został zidentyfikowany jako potencjalna terapia oparta na szlaku dla HHT. Badania przedkliniczne sugerują, że patogeneza HHT jest wynikiem nadaktywnego szlaku mTOR i VEGFR2. Stwierdzono, że sirolimus działa jako inhibitor mTOR, aby zapobiegać skutkom nadaktywności mTOR, która powoduje malformacje tętniczo-żylne w HHT. W jednym badaniu klinicznym, w którym zastosowano syrolimus w leczeniu anomalii naczyniowych, stwierdzono, że syrolimus był dobrze tolerowany i działał jako skuteczne i bezpieczne leczenie dla większości uczestników badania.

Istnieje duże doświadczenie w stosowaniu syrolimusa u pacjentów po przeszczepach i rosnące doświadczenie w stosowaniu syrolimusa u pacjentów z anomaliami naczyniowymi. To badanie pilotażowe oceni bezpieczeństwo i skuteczność doustnego sirolimusu w celu zmiany jego przeznaczenia na krwawienie z nosa u pacjentów z HHT.

Przypuszcza się, że doustny syrolimus (minimalne stężenie we krwi 6-10 ng/ml) będzie bezpieczną i skuteczną terapią krwawienia z nosa u pacjentów z HHT.