Сиролимус при носовых кровотечениях при HHT

Наиболее частым симптомом наследственной геморрагической телеангиэктазии (НГТ) является носовое кровотечение. ГГТ характеризуется пороками развития сосудов (кровеносных сосудов), кожи и слизистых оболочек носа (телеангиэктазии), желудочно-кишечного тракта, головного мозга, легких и печени.

HHT является аутосомно-доминантным заболеванием, которое встречается примерно у 1 из 5000 человек. Носовое кровотечение поражает 90% взрослых с ГГТ, отрицательно влияет на качество жизни и часто вызывает анемию. Недавние испытания местной терапии были отрицательными, а хирургическое лечение является инвазивным и дает в лучшем случае лишь временный эффект. В настоящее время не существует высокоэффективных или одобренных системных методов лечения носового кровотечения, связанного с ГГТ, но это область активных исследований и разработок. Прилагаются значительные усилия для разработки и определения методов лечения, нацеленных на аномальные биологические механизмы при ГГТ, включая антиангиогенные методы лечения, такие как бевацизумаб. Однако бевацизумаб связан со значительной токсичностью, стоит дорого и вводится внутривенно.

За последние несколько лет было получено значительное количество новых данных о путях, вовлеченных в заболевание HHT, и связанных с ними потенциальных терапевтических мишенях, включая путь mTOR. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что патогенез HHT сильно зависит от сверхактивированных путей PI3K-Akt-mTOR и VEGFR2 в эндотелиальных клетках. Недавно сообщалось, что ингибитор mTOR, сиролимус, и ингибитор рецепторной тирозинкиназы, нинтеданиб, синергетически полностью блокируют, а также обращают АВМ сетчатки в модели HHT новорожденных мышей с иммуноблокировкой BMP9/10. Последующие неопубликованные предварительные данные показали, что сиролимус был более эффективен, чем нинтеданиб, в блокировании анемии и кровотечения у мышей с индуцируемым нокаутом ALK1 HHT, и аналогичен эффективности комбинации сиролимус-нинтеданиб. Таким образом, сиролимус может оказывать терапевтическое действие на пациентов с ГГТ. Исследования на людях показали, что сиролимус в низких дозах имеет низкий риск и эффективен при лечении других сосудистых аномалий.

Существует острая необходимость в эффективных методах лечения ГГТ и хронических кровотечений, связанных с этим заболеванием. Предварительные данные клеточных и животных моделей идентифицировали сиролимус как потенциальную терапию на основе нового пути при ГГТ. Кроме того, сиролимус представляет собой интересное средство, так как его назначают перорально и его можно использовать повторно. Данные по другим синдромам сосудистых мальформаций предполагают, что он может быть эффективен в диапазоне «низких доз», снижая риск токсичности, но есть только один опубликованный отчет о применении сиролимуса у пациента с ГГТ. Это пилотное исследование фазы II предоставит данные о безопасности в качестве основного исхода и, во вторую очередь, данные об эффективности, данные измерения исхода и данные биологического исследования, чтобы поддержать планирование будущего рандомизированного и плацебо-контролируемого клинического исследования сиролимуса при носовом кровотечении у пациентов с ГГТ.

Сиролимус был идентифицирован как потенциальная терапия HHT на основе путей. Доклинические исследования показали, что патогенез HHT является результатом сверхактивного пути mTOR и VEGFR2. Было обнаружено, что сиролимус работает как ингибитор mTOR, предотвращая эффекты гиперактивности mTOR, которая приводит к артериовенозным мальформациям при HHT. Одно клиническое исследование, в котором сиролимус использовался для лечения сосудистых аномалий, показало, что сиролимус хорошо переносится и действует как эффективное и безопасное лечение для большинства участников исследования.

Имеется значительный опыт применения сиролимуса у пациентов после трансплантации и растущий опыт применения сиролимуса у пациентов с сосудистыми аномалиями. В этом пилотном исследовании будет оцениваться безопасность и эффективность перепрофилированного перорального сиролимуса для лечения носового кровотечения у пациентов с ГГТ.

Предполагается, что пероральный сиролимус (минимальный уровень в крови 6–10 нг/мл) будет безопасным и эффективным средством лечения носового кровотечения у пациентов с ГГТ.