GBA-PD에서 질병 수정 치료제로서의 암브록솔 (AMBITIOUS)
GBA 관련 파킨슨병에서 인지 장애의 위험을 줄이기 위한 질병 수정 치료제로서의 암브록솔. 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 2상 시험
현재의 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험은 52주에 걸쳐 고용량 경구 Ambroxol의 장기간 투여가 안전하고 견딜 수 있으며 중추 신경계에서 Glucocerebrosidase 효소 활성 및 알파-시누클레인 수치를 변화시킬 수 있는지 여부를 조사할 것입니다. 궁극적으로 glucocerebrosidase 유전자(GBA1; OMIM 606463)의 돌연변이가 있는 파킨슨병 환자 60명의 인지 저하 및 운동 장애의 진행을 줄이는 것입니다.
참가자는 연구 과정 전반에 걸쳐 임상, 바이오마커 혈액 및 뇌척수액 분석, 신경심리학적, 신경영상 평가를 받게 됩니다.
연구 개요
상세 설명
글루코세레브로시다제(GCase)는 GBA1 베타-글루코실세라미다제 유전자(GBA)에 의해 암호화되는 리소좀 효소입니다. Heterozygous GBA 돌연변이는 파킨슨병(PD)의 가장 흔한 유전적 위험 인자로 인식되며 PD에서 전체 보인자 빈도는 약 10%입니다. GBA 돌연변이의 이형접합 보인자는 PD 발병 확률이 증가하고 PD 치매 및 루이소체 치매의 경우 훨씬 더 높습니다. GBA 보인자에서 PD는 일반적으로 발병 초기에 발생하고 치매 위험이 높으며 시각적 환각, 자율 신경 기능 장애 및 비보유자보다 운동 증상의 빠른 진행으로 전체 생존율이 감소합니다.
GBA1 돌연변이는 GCase의 효소 기능을 감소시켜 궁극적으로 중추 신경계 전체에 걸쳐 알파-시누클레인(alpha-syn) 피브릴의 독성 축적을 촉진합니다. 글리코스핑고지질에 의한 생리적 알파-syn 컨포머의 독성 전환은 피브릴에 통합되기 전 단계에서 가역적이어야 합니다. 따라서 GCase 활성을 향상시킬 수 있는 제제를 사용하면 치료 가능성이 있습니다. Ambroxol은 브롬헥신(bromhexine)의 대사산물로 30년 이상 일반의약품 점액 용해제로 사용되어 왔으며 안전성이 우수하고 부작용이 거의 없습니다. 생체 내 암브록솔의 뇌 침투 및 GCase 활성을 증가시키고 알파-신 수준을 감소시키는 능력은 여러 시험관 내 및 생체 내 연구에서 일관되게 확인되었지만 고용량(인간의 경우 1.2g/일)에서만 확인되었습니다.
연구자들은 PD 보유자 대 비보유자 간에 가장 큰 차이를 보인 임상 특징이기 때문에 질병 조절제로서 Ambroxol의 가장 큰 영향은 인지 능력에 있을 것이라고 가정합니다.
PD 및 GBA 돌연변이 보인자로 진단된 60명의 환자를 모집하고 Ambroxol 1.2g/일 또는 위약에 무작위로 할당합니다. 정제당 Ambroxol 200mg의 갈레닉 제제 및 유사 위약 정제는 임시로 제조되었으며 이 연구에서의 사용은 이탈리아 의약품청(AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119)에 의해 승인되었습니다.
조사관은 임상 및 인지 평가를 실시하여 인지 기능 장애(일차 종점)의 진행에 차이가 있는지 뿐만 아니라 두 치료 부문 사이의 다른 운동 및 비운동 특징이 있는지 결정합니다.
혈액 및 뇌척수액 샘플에서 실험 약물의 약동학(Ambroxol 약물 수준) 및 약력학(GCase 효소 활성)은 물론 뇌척수액(알파-시누클레인, 타우, 포스포-타우 및 베타 아밀로이드-42 ) 기준선과 12개월 동안 경구용 Ambroxol 섭취 후.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Milan, 이탈리아, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
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Naples, 이탈리아
- University of Campania "Luigi Vanvitelli"
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Pavia, 이탈리아, 27100
- IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 21-80세
- 특발성 PD의 진단
- 운동 증상의 지속 기간 >5년
- GBA1 돌연변이의 이형접합 보인자.
- 금식 요추 천자를 포함한 모든 연구 절차를 준수할 수 있음
- 가임 연령의 모든 남성 및 여성 참가자는 연구 참여 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 2주 동안 이중 장벽 피임 또는 완전한 금욕을 사용하기 위해 파트너와 동의해야 합니다.
양측 정관 절제술을 받은 남성 참가자는 영구적으로 불임입니다.
다음에 해당하는 여성은 참여할 수 있습니다.
- 비 출산 잠재력
- 가임 여성은 스크리닝 방문 시 음성 임신 검사를 받아야 하며 매우 효과적인 것으로 정의된 허용된 피임 방법을 사용해야 합니다.
제외 기준:
- 2차 및 1차 비정형 파킨슨증
- 파킨슨-치매 진단(MDS 레벨 II 기준) 또는 정보에 입각한 동의서를 이해하고 서명할 수 없는 결과를 초래하는 기타 상태
- 투약 ON 상태에서 Hoehn & Yahr 병기 ≥ 4/5
- 뇌심부 자극
- 연구책임자 또는 책임연구원이 위임한 임상의의 의견에 따라 연구에 참여할 때 참가자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 임상적으로 중요하거나 불안정한 모든 의학적 상태(예: 이전의 위/십이지장 소화성 궤양, 만성 폐쇄성 폐질환, 심각한 간 또는 신장 변화, 주요 심혈관 사건(예: 심근경색, 비대상성 울혈성 심부전, 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 발생한 폐색전증, 신생물성 질환).
- 기관지 천식
- 다음을 포함하여 연구원의 의견에 따라 척수의 안전한 완성을 방해할 수 있는 이상: 항응고제 치료; 하부 척추 또는 기타 척추 장애의 심각한 이상 또는 기형; 출혈 체질(예: 임상적으로 유의한 응고병증 또는 혈소판감소증); 리도카인에 과민증.
- 임신 또는 모유 수유 여성.
- 연구에 참여하는 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 2주 동안 이중 장벽 또는 금욕 피임 사용에 동의하지 않는 가임 연령의 모든 참가자;
- 활성 물질인 Ambroxol 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 암브록솔
Ambroxol hydrochloride 200mg 정제 복용량: 매일 1.2g 에스컬레이션 체계: 1일 - 5일 200mg 200mg 1일 1회 6일 - 10일 400mg 200mg 1일 2회 11일 - 15일 600mg 200mg 1일 3회 16일 - 20일 800mg 400mg 1일 2회 21 - 25일 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg 1일 26 - 365일 1200 mg 400 mg 1일 3회 |
약물 Ambroxol 염산염 200mg + 부형제.
200mg Ambroxol 염산염 정제의 제조 공정은 습식 과립화, 건조, 혼합 및 목표 최종 중량까지의 압축에 의해 수행됩니다.
다른 이름들:
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위약 비교기: 위약
부형제
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부형제
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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몬트리올 인지 평가 점수의 기준선에서 변경
기간: 기준선 및 52주차
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이 30점 검사는 전반적인 인지 기능을 조사하며 파킨슨병 치매의 평가에 권장되었습니다.
점수가 낮을수록 인지 기능이 나쁩니다.
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기준선 및 52주차
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정상 인지 기능(PD-N)에서 경도 인지 장애(PD-MCI)로, PD-N 또는 PD-MCI에서 파킨슨-치매(PD-D)로의 전환율 기준선에서 변화
기간: 기준선 및 52주차
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52주 치료 기간 동안 정상 인지 상태에서 MCI로 또는 MCI에서 명백한 치매로의 전환율
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기준선 및 52주차
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 관련 부작용 및 중도 탈락의 발생률
기간: 1-372일
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전체 연구 기간 동안 모든 치료 관련 부작용 및 중도 탈락 평가
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1-372일
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파킨슨병 인지 기능 등급 척도(PD-CFRS) 기준선에서 변경
기간: 기준선 및 52주차
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PD-CFRS는 PD에서 인지 장애를 감지하고 질병의 운동 영향을 최소화하는 데 필요한 다양한 기능적 측면을 탐구하기 위한 짧은 설문지입니다. 이 척도는 평가 전 지난 2주 동안 PD에서 관찰된 도구적 인지 변화의 스펙트럼을 다루기 위해 선택된 12개 항목(예를 들어 환자가 돈을 다루는 데 어려움을 겪었는지 여부, 가정경제, 약물치료 일정 조절, 일상생활 정리, 가전제품 취급, 대중교통 이용법 이해, 돌발상황 해결, 하고 싶은 말 설명하기, 휴대전화 취급). 점수 범위는 0에서 24까지입니다. 점수가 높을수록 장애가 더 나쁩니다. |
기준선 및 52주차
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운동 장애 학회 통합 파킨슨병 평가 척도(MDS-UPDRS) 파트 II의 기준선에서 변경
기간: 기준선, 26주 및 52주
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MDS-UPDRS는 4개 부분으로 구성된 손상 및 장애를 평가하는 다중 모드 척도입니다.
파트 II는 일상 생활의 운동 경험을 평가합니다(범위 0-52).
참가자가 작성한 13개의 질문이 포함되어 있습니다.
각 질문에 대해 0-4 사이의 숫자 점수가 할당되었으며, 여기서 0 = 보통, 1 = 약간, 2 = 약함, 3 = 보통, 4 = 심함.
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기준선, 26주 및 52주
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운동 장애 학회 통합 파킨슨병 평가 척도(MDS-UPDRS) 파트 III의 기준선에서 변경
기간: 기준선, 26주 및 52주
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모터 성능을 평가하는 데 사용되는 검증된 척도의 변경.
MDS-UPDRS는 4개 부분으로 구성된 손상 및 장애를 평가하는 다중 모드 척도입니다.
파트 III은 PD의 운동 징후를 평가하고 평가자가 관리합니다(범위 0-132).
파트 III에는 18개 항목을 기반으로 한 33개의 점수가 포함되어 있습니다.
각 질문에 대해 0-4 사이의 숫자 점수가 할당되었으며, 여기서 0 = 보통, 1 = 약간, 2 = 약함, 3 = 보통, 4 = 심함.
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기준선, 26주 및 52주
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Hoehn 및 Yahr 단계의 기준선에서 변경
기간: 기준선, 26주 및 52주
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이것은 파킨슨병의 5단계 병기입니다.
단계가 높을수록 운동 장애가 더 심해집니다.
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기준선, 26주 및 52주
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혈액 백혈구 및 뇌척수액에서 글루코세레브로시다제 효소 활성의 기준선으로부터의 변화
기간: 기준선 및 52주차
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Ambroxol의 약력학적 효과는 기질 4-메틸움벨리페릴-β-D-글루코피라노시드를 사용하여 혈액 백혈구(nmol/mg/h) 및 뇌척수액(nmol/mL/h)에서 글루코세레브로시다제 효소 활성의 기준선으로부터의 변화를 통해 측정됩니다. 이 결과 측정은 암브록솔 경구 투여가 PD에서 글루코세레브로시다제 경로를 표적화하고 말초 혈액 단핵 세포 및 중추 신경계에서 GCase 효소 활성을 증가시킬 수 있는지 여부를 조사하는 것을 목표로 합니다. |
기준선 및 52주차
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Ambroxol의 뇌척수액 침투
기간: 26주 및 52주
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혈청(ng/mL)과 뇌척수액(ng/ml)의 Ambroxol 수치 사이의 비율(%로 표시)을 측정하여 암브록솔 뇌척수액 침투를 평가합니다.
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26주 및 52주
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신경변성의 뇌척수액 바이오마커의 변화
기간: 기준선 및 52주차
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신경변성의 바이오마커에 대한 Ambroxol의 효과 정량화
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기준선 및 52주차
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뇌자기공명영상을 이용한 휴식 시 기능적 연결성 변화
기간: 기준선 및 52주차
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신경변성의 이미징 바이오마커
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기준선 및 52주차
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Mullin S, Smith L, Lee K, D'Souza G, Woodgate P, Elflein J, Hallqvist J, Toffoli M, Streeter A, Hosking J, Heywood WE, Khengar R, Campbell P, Hehir J, Cable S, Mills K, Zetterberg H, Limousin P, Libri V, Foltynie T, Schapira AHV. Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol. 2020 Apr 1;77(4):427-434. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611.
- Narita A, Shirai K, Itamura S, Matsuda A, Ishihara A, Matsushita K, Fukuda C, Kubota N, Takayama R, Shigematsu H, Hayashi A, Kumada T, Yuge K, Watanabe Y, Kosugi S, Nishida H, Kimura Y, Endo Y, Higaki K, Nanba E, Nishimura Y, Tamasaki A, Togawa M, Saito Y, Maegaki Y, Ohno K, Suzuki Y. Ambroxol chaperone therapy for neuronopathic Gaucher disease: A pilot study. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Feb 2;3(3):200-15. doi: 10.1002/acn3.292. eCollection 2016 Mar.
- Cilia R, Tunesi S, Marotta G, Cereda E, Siri C, Tesei S, Zecchinelli AL, Canesi M, Mariani CB, Meucci N, Sacilotto G, Zini M, Barichella M, Magnani C, Duga S, Asselta R, Solda G, Seresini A, Seia M, Pezzoli G, Goldwurm S. Survival and dementia in GBA-associated Parkinson's disease: The mutation matters. Ann Neurol. 2016 Nov;80(5):662-673. doi: 10.1002/ana.24777. Epub 2016 Oct 3.
- Blandini F, Cilia R, Cerri S, Pezzoli G, Schapira AHV, Mullin S, Lanciego JL. Glucocerebrosidase mutations and synucleinopathies: Toward a model of precision medicine. Mov Disord. 2019 Jan;34(1):9-21. doi: 10.1002/mds.27583. Epub 2018 Dec 27.
- McNeill A, Magalhaes J, Shen C, Chau KY, Hughes D, Mehta A, Foltynie T, Cooper JM, Abramov AY, Gegg M, Schapira AH. Ambroxol improves lysosomal biochemistry in glucocerebrosidase mutation-linked Parkinson disease cells. Brain. 2014 May;137(Pt 5):1481-95. doi: 10.1093/brain/awu020. Epub 2014 Feb 25.
- Migdalska-Richards A, Ko WKD, Li Q, Bezard E, Schapira AHV. Oral ambroxol increases brain glucocerebrosidase activity in a nonhuman primate. Synapse. 2017 Jul;71(7):e21967. doi: 10.1002/syn.21967. Epub 2017 Mar 17.
- Silveira CRA, MacKinley J, Coleman K, Li Z, Finger E, Bartha R, Morrow SA, Wells J, Borrie M, Tirona RG, Rupar CA, Zou G, Hegele RA, Mahuran D, MacDonald P, Jenkins ME, Jog M, Pasternak SH. Ambroxol as a novel disease-modifying treatment for Parkinson's disease dementia: protocol for a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Neurol. 2019 Feb 9;19(1):20. doi: 10.1186/s12883-019-1252-3.
- Winder-Rhodes SE, Evans JR, Ban M, Mason SL, Williams-Gray CH, Foltynie T, Duran R, Mencacci NE, Sawcer SJ, Barker RA. Glucocerebrosidase mutations influence the natural history of Parkinson's disease in a community-based incident cohort. Brain. 2013 Feb;136(Pt 2):392-9. doi: 10.1093/brain/aws318.
- Zunke F, Moise AC, Belur NR, Gelyana E, Stojkovska I, Dzaferbegovic H, Toker NJ, Jeon S, Fredriksen K, Mazzulli JR. Reversible Conformational Conversion of alpha-Synuclein into Toxic Assemblies by Glucosylceramide. Neuron. 2018 Jan 3;97(1):92-107.e10. doi: 10.1016/j.neuron.2017.12.012. Epub 2017 Dec 28.
- Shinotoh H, Tessitore A. Resting-state fMRI sheds light on neural substrates of cognitive decline in Parkinson disease. Neurology. 2014 Nov 25;83(22):2000-1. doi: 10.1212/WNL.0000000000001037. Epub 2014 Oct 29. No abstract available.
- Kulisevsky J, Fernandez de Bobadilla R, Pagonabarraga J, Martinez-Horta S, Campolongo A, Garcia-Sanchez C, Pascual-Sedano B, Ribosa-Nogue R, Villa-Bonomo C. Measuring functional impact of cognitive impairment: validation of the Parkinson's disease cognitive functional rating scale. Parkinsonism Relat Disord. 2013 Sep;19(9):812-7. doi: 10.1016/j.parkreldis.2013.05.007. Epub 2013 Jun 15.
- Parnetti L, Balducci C, Pierguidi L, De Carlo C, Peducci M, D'Amore C, Padiglioni C, Mastrocola S, Persichetti E, Paciotti S, Bellomo G, Tambasco N, Rossi A, Beccari T, Calabresi P. Cerebrospinal fluid beta-glucocerebrosidase activity is reduced in Dementia with Lewy Bodies. Neurobiol Dis. 2009 Jun;34(3):484-6. doi: 10.1016/j.nbd.2009.03.002. Epub 2009 Mar 20.
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마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- GR-2018-12366771
- 2021-004565-13 (EudraCT 번호)
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미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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