Ambroxol som en sygdomsmodificerende behandling ved GBA-PD (AMBITIOUS)
Ambroxol som en sygdomsmodificerende behandling for at reducere risikoen for kognitiv svækkelse ved GBA-associeret Parkinsons sygdom. Et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, fase 2-forsøg
Det nuværende multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg vil undersøge, om langvarig administration af højdosis oral Ambroxol over 52 uger er sikker, tolerabel, i stand til at ændre glucocerebrosidase enzymaktivitet og alfa-synuklein niveauer i centralnervesystemet system og i sidste ende at reducere progressionen af kognitiv tilbagegang og motorisk handicap hos 60 personer med Parkinsons sygdom med mutationer af glucocerebrosidasegenet (GBA1; OMIM 606463).
Deltagerne vil gennemgå klinisk, biomarkør blod og cerebrospinalvæske analyse, neuropsykologisk, neuroimaging vurdering i løbet af undersøgelsen.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Glucocerebrosidase (GCase) er et lysosomalt enzym kodet af GBA1 beta-glucosylceramidase-genet (GBA). Heterozygote GBA-mutationer er anerkendt som den hyppigste genetiske risikofaktor for Parkinsons sygdom (PD), med en samlet bærerhyppighed på omkring 10 % ved PD. Heterozygote bærere af GBA-mutationer har øgede odds for at udvikle PD og endnu højere for PD Demens og Demens med Lewy Bodies. Hos GBA-bærere opstår PD normalt i en tidligere alder ved debut, højere risiko for demens, synshallucinationer, autonom dysfunktion og hurtigere progression af motoriske symptomer end ikke-bærere, hvilket kulminerer i en samlet reduceret overlevelse.
GBA1-mutationer reducerer den enzymatiske funktion af GCase, hvilket i sidste ende fremmer den toksiske ophobning af alpha-synuclein (alpha-syn) fibriller i hele centralnervesystemet. Den toksiske omdannelse af fysiologiske alfa-syn-konformere af glycosphingolipider bør være reversibel på et stadium før inkorporering i fibriller. Derfor kan brugen af midler, der er i stand til at øge GCase-aktivitet, have et terapeutisk potentiale. Ambroxol er en metabolit af bromhexin, som har været brugt i over 30 år som et håndkøbs-slimhindemiddel, med en fremragende sikkerhedsprofil med få bivirkninger. Ambroxols hjernepenetrering in vivo og dets evne til at øge GCase-aktivitet og reducere alfa-syn-niveauer er konsekvent blevet bekræftet i adskillige in vitro og in vivo undersøgelser, men kun ved en højere dosis (1,2 g/dag hos mennesker).
Efterforskerne antager, at den største indvirkning af Ambroxol som et sygdomsmodificerende middel vil være på kognitiv ydeevne, fordi det er det kliniske træk, der viste den største forskel mellem PD-bærere vs. ikke-bærere.
Tres patienter diagnosticeret med PD og bærere af GBA-mutationer vil blive rekrutteret og tilfældigt allokeret til enten Ambroxol 1,2 g/dag eller placebo. Galenisk formulering af Ambroxol 200 mg pr. tablet og lignende placebo-tabletter er blevet fremstillet ad hoc, og deres anvendelse i denne undersøgelse er blevet godkendt af det italienske lægemiddelagentur (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119).
Efterforskerne vil administrere kliniske og kognitive vurderinger for at afgøre, om der er nogen forskel i progressionen af kognitiv dysfunktion (primært endepunkt) samt andre motoriske og ikke-motoriske træk mellem de to behandlingsarme.
Farmakokinetik (Ambroxol-lægemiddelniveauer) og farmakodynamik (GCase-enzymaktivitet) af det eksperimentelle lægemiddel i blod- og cerebrospinalvæskeprøver vil blive målt såvel som neurodegenerationsbiomarkører i cerebrospinalvæsken (alfa-synuclein, Tau, phospho-Tau og beta-amyloid-42) ) ved baseline og efter indtagelse af oral Ambroxol i 12 måneder.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italien, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
-
Naples, Italien
- University of Campania "Luigi Vanvitelli"
-
Pavia, Italien, 27100
- IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder 21-80 år
- Diagnose af idiopatisk PD
- Varighed af motoriske symptomer >5 år
- Heterozygot bærer af en GBA1-mutation.
- I stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer, inklusive fastende lumbalpunktur
- Alle mandlige og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal aftale med deres partnere at bruge dobbeltbarriere prævention eller total afholdenhed under undersøgelsesdeltagelsen og i 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
Mandlige deltagere, der har fået bilateral vasektomi, er permanent sterile.
En kvinde kan deltage, hvis hun er af:
- Ikke-fertilitet
- Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screeningsbesøget og bruge accepterede præventionsmetoder, der er defineret som yderst effektive.
Ekskluderingskriterier:
- Sekundær og primær atypisk parkinsonisme
- Diagnose af Parkinson-demens (MDS niveau II-kriterier) eller andre tilstande, der resulterer i manglende evne til at forstå og underskrive det informerede samtykke
- Hoehn & Yahr stadium ≥ 4/5 i medicin-ON tilstand
- Dyb hjernestimulation
- Enhver klinisk signifikant eller ustabil medicinsk tilstand, som efter hovedinvestigatorens eller klinikerens opfattelse kan bringe deltageren i fare, når han deltager i undersøgelsen (f. tidligere mavesår i mave/duodenum, kronisk obstruktiv lungesygdom, alvorlige lever- eller nyreforandringer, større kardiovaskulær hændelse (f.eks. myokardieinfarkt, dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens, lungeemboli, der opstår inden for 6 måneder før screeningsbesøget), neoplastiske sygdomme).
- Bronkial astma
- Abnormiteter, der kunne udelukke sikker fuldførelse af rygmarven efter investigatorens mening, herunder: behandling med antikoagulantia; alvorlige abnormiteter eller misdannelser af den nedre rygsøjle eller andre rygmarvslidelser; blødende diatese (f. klinisk signifikante koagulopatier eller trombocytopeni); overfølsomhed over for lidocain.
- Gravide eller ammende kvinder.
- Alle deltagere i den fødedygtige alder, som er uenige i at bruge dobbeltbarriere- eller abstinensprævention, mens de deltager i undersøgelsen og i 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
- Kendt overfølsomhed over for det aktive stof Ambroxol eller over for et eller flere af dets hjælpestoffer.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Ambroxol
Ambroxol hydrochlorid 200 mg tabletter Dosis: 1,2 g dagligt Eskaleringsskema: Dag 1 - 5 200 mg 200 mg én gang dagligt Dag 6 - 10 400 mg 200 mg to gange dagligt Dag 11 - 15 600 mg 200 mg tre gange dagligt Dag 16 - 20 800 mg 400 mg to gange dagligt Dag 21 - 25 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg dagligt Dag 26 - 365 1200 mg 400 mg tre gange dagligt |
Lægemiddel Ambroxol hydrochlorid 200 mg plus hjælpestoffer.
Fremstillingsprocessen for 200 mg Ambroxol-hydrochlorid-tabletter vil blive udført ved vådgranulering, tørring, blanding og komprimering til den endelige målvægt.
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Hjælpestoffer
|
Hjælpestoffer
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring fra baseline i Montreal Cognitive Assessment-score
Tidsramme: baseline og uge 52
|
Denne 30-punkts test undersøger globale kognitive funktioner, og den er blevet anbefalet til vurdering af Parkinsons demens.
Jo lavere score, jo dårligere er de kognitive funktioner.
|
baseline og uge 52
|
|
Ændring fra baseline i konverteringsrate fra normal kognitiv funktion (PD-N) til mild kognitiv svækkelse (PD-MCI) og fra PD-N eller PD-MCI til Parkinson-demens (PD-D)
Tidsramme: baseline og uge 52
|
Konverteringshastighed fra normal kognitiv status til MCI eller fra MCI til åbenlys demens over den 52-ugers behandlingsperiode
|
baseline og uge 52
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger og frafald
Tidsramme: Dag 1-372
|
Vurdering af eventuelle behandlingsrelaterede bivirkninger og frafald gennem hele undersøgelsesperioden
|
Dag 1-372
|
|
Ændring fra baseline i Parkinson Disease Cognitive Functional Rating Scale (PD-CFRS)
Tidsramme: baseline og uge 52
|
PD-CFRS er et kort spørgeskema, der er rettet til at udforske en bred vifte af funktionelle aspekter, der er fornuftige til at påvise kognitiv svækkelse ved PD, hvilket minimerer den motoriske påvirkning af sygdommen. Skalaen administreres til en kyndig informant i interviewform af 12 punkter udvalgt til at dække spektret af instrumentelle kognitive ændringer set i PD i løbet af de sidste to uger før evalueringen (for at undersøge for eksempel om patienten har haft problemer med at håndtere penge eller ej, husholdningsøkonomi, styring af stofbehandlingsplan, tilrettelæggelse af daglige aktiviteter, håndtering af elektriske apparater i hjemmet, forståelse af, hvordan man bruger offentlig transport, løse uforudsete hændelser, forklare ting, han/hun vil sige, og håndtering af mobiltelefonen). Scoren spænder fra 0 til 24; jo højere score jo værre handicap. |
baseline og uge 52
|
|
Ændring fra baseline i Movement Disorder Society Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) del II
Tidsramme: baseline, uge 26 og uge 52
|
MDS-UPDRS er en multimodal skala, der vurderer funktionsnedsættelse og handicap bestående af 4 dele.
Del II vurderer motoriske oplevelser i dagligdagen (område 0-52).
Den indeholder 13 spørgsmål udfyldt af deltageren.
For hvert spørgsmål blev der tildelt en numerisk score mellem 0-4, hvor 0 = Normal, 1 = Let, 2 = Mild, 3 = Moderat, 4 = Svær.
|
baseline, uge 26 og uge 52
|
|
Ændring fra baseline i Movement Disorder Society Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) del III
Tidsramme: baseline, uge 26 og uge 52
|
Ændringer på en valideret skala, der bruges til at vurdere motorisk ydeevne.
MDS-UPDRS er en multimodal skala, der vurderer funktionsnedsættelse og handicap bestående af 4 dele.
Del III vurderer de motoriske tegn på PD og administreres af bedømmeren (område 0-132).
Del III indeholder 33 partiturer baseret på 18 elementer.
For hvert spørgsmål blev der tildelt en numerisk score mellem 0-4, hvor 0 = Normal, 1 = Let, 2 = Mild, 3 = Moderat, 4 = Svær.
|
baseline, uge 26 og uge 52
|
|
Ændring fra baseline i Hoehn- og Yahr-stadiet
Tidsramme: baseline, uge 26 og uge 52
|
Dette er en 5-punkts stadieinddeling af Parkinsons sygdom.
Jo højere stadie jo værre er motorisk handicap
|
baseline, uge 26 og uge 52
|
|
Ændring fra baseline i glucocerebrosidase enzymaktivitet i blodleukocytter og cerebrospinalvæske
Tidsramme: baseline og uge 52
|
Farmakodynamiske virkninger af Ambroxol vil blive målt gennem ændringen fra baseline i glucocerebrosidase-enzymaktivitet i blodleukocytter (nmol/mg/h) og cerebrospinalvæske (nmol/mL/h), ved hjælp af substratet 4-methylumbelliferyl-β-D-glucopyranosid. Dette resultatmål har til formål at undersøge, om ambroxol oral administration er i stand til at målrette glucocerebrosidase-vejen i PD og øge GCase-enzymaktivitet i perifere mononukleære blodceller og i centralnervesystemet. |
baseline og uge 52
|
|
Penetration af Ambroxol i cerebrospinalvæsken
Tidsramme: uge 26 og uge 52
|
Vurder ambroxol cerebrospinalvæskepenetration ved at måle forholdet (udtrykt i %) mellem Ambroxol niveauer i blodserum (ng/ml) og i cerebrospinalvæsken (ng/ml)
|
uge 26 og uge 52
|
|
Ændringer i cerebrospinalvæske biomarkører for neurodegeneration
Tidsramme: baseline og uge 52
|
Kvantificer virkningerne af Ambroxol på biomarkører for neurodegeneration
|
baseline og uge 52
|
|
Ændringer i funktionel forbindelse i hvile ved hjælp af hjernemagnetisk resonansbilleddannelse
Tidsramme: baseline og uge 52
|
Billeddannende biomarkør for neurodegeneration
|
baseline og uge 52
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Mullin S, Smith L, Lee K, D'Souza G, Woodgate P, Elflein J, Hallqvist J, Toffoli M, Streeter A, Hosking J, Heywood WE, Khengar R, Campbell P, Hehir J, Cable S, Mills K, Zetterberg H, Limousin P, Libri V, Foltynie T, Schapira AHV. Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol. 2020 Apr 1;77(4):427-434. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611.
- Narita A, Shirai K, Itamura S, Matsuda A, Ishihara A, Matsushita K, Fukuda C, Kubota N, Takayama R, Shigematsu H, Hayashi A, Kumada T, Yuge K, Watanabe Y, Kosugi S, Nishida H, Kimura Y, Endo Y, Higaki K, Nanba E, Nishimura Y, Tamasaki A, Togawa M, Saito Y, Maegaki Y, Ohno K, Suzuki Y. Ambroxol chaperone therapy for neuronopathic Gaucher disease: A pilot study. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Feb 2;3(3):200-15. doi: 10.1002/acn3.292. eCollection 2016 Mar.
- Cilia R, Tunesi S, Marotta G, Cereda E, Siri C, Tesei S, Zecchinelli AL, Canesi M, Mariani CB, Meucci N, Sacilotto G, Zini M, Barichella M, Magnani C, Duga S, Asselta R, Solda G, Seresini A, Seia M, Pezzoli G, Goldwurm S. Survival and dementia in GBA-associated Parkinson's disease: The mutation matters. Ann Neurol. 2016 Nov;80(5):662-673. doi: 10.1002/ana.24777. Epub 2016 Oct 3.
- Blandini F, Cilia R, Cerri S, Pezzoli G, Schapira AHV, Mullin S, Lanciego JL. Glucocerebrosidase mutations and synucleinopathies: Toward a model of precision medicine. Mov Disord. 2019 Jan;34(1):9-21. doi: 10.1002/mds.27583. Epub 2018 Dec 27.
- McNeill A, Magalhaes J, Shen C, Chau KY, Hughes D, Mehta A, Foltynie T, Cooper JM, Abramov AY, Gegg M, Schapira AH. Ambroxol improves lysosomal biochemistry in glucocerebrosidase mutation-linked Parkinson disease cells. Brain. 2014 May;137(Pt 5):1481-95. doi: 10.1093/brain/awu020. Epub 2014 Feb 25.
- Migdalska-Richards A, Ko WKD, Li Q, Bezard E, Schapira AHV. Oral ambroxol increases brain glucocerebrosidase activity in a nonhuman primate. Synapse. 2017 Jul;71(7):e21967. doi: 10.1002/syn.21967. Epub 2017 Mar 17.
- Silveira CRA, MacKinley J, Coleman K, Li Z, Finger E, Bartha R, Morrow SA, Wells J, Borrie M, Tirona RG, Rupar CA, Zou G, Hegele RA, Mahuran D, MacDonald P, Jenkins ME, Jog M, Pasternak SH. Ambroxol as a novel disease-modifying treatment for Parkinson's disease dementia: protocol for a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Neurol. 2019 Feb 9;19(1):20. doi: 10.1186/s12883-019-1252-3.
- Winder-Rhodes SE, Evans JR, Ban M, Mason SL, Williams-Gray CH, Foltynie T, Duran R, Mencacci NE, Sawcer SJ, Barker RA. Glucocerebrosidase mutations influence the natural history of Parkinson's disease in a community-based incident cohort. Brain. 2013 Feb;136(Pt 2):392-9. doi: 10.1093/brain/aws318.
- Zunke F, Moise AC, Belur NR, Gelyana E, Stojkovska I, Dzaferbegovic H, Toker NJ, Jeon S, Fredriksen K, Mazzulli JR. Reversible Conformational Conversion of alpha-Synuclein into Toxic Assemblies by Glucosylceramide. Neuron. 2018 Jan 3;97(1):92-107.e10. doi: 10.1016/j.neuron.2017.12.012. Epub 2017 Dec 28.
- Shinotoh H, Tessitore A. Resting-state fMRI sheds light on neural substrates of cognitive decline in Parkinson disease. Neurology. 2014 Nov 25;83(22):2000-1. doi: 10.1212/WNL.0000000000001037. Epub 2014 Oct 29. No abstract available.
- Kulisevsky J, Fernandez de Bobadilla R, Pagonabarraga J, Martinez-Horta S, Campolongo A, Garcia-Sanchez C, Pascual-Sedano B, Ribosa-Nogue R, Villa-Bonomo C. Measuring functional impact of cognitive impairment: validation of the Parkinson's disease cognitive functional rating scale. Parkinsonism Relat Disord. 2013 Sep;19(9):812-7. doi: 10.1016/j.parkreldis.2013.05.007. Epub 2013 Jun 15.
- Parnetti L, Balducci C, Pierguidi L, De Carlo C, Peducci M, D'Amore C, Padiglioni C, Mastrocola S, Persichetti E, Paciotti S, Bellomo G, Tambasco N, Rossi A, Beccari T, Calabresi P. Cerebrospinal fluid beta-glucocerebrosidase activity is reduced in Dementia with Lewy Bodies. Neurobiol Dis. 2009 Jun;34(3):484-6. doi: 10.1016/j.nbd.2009.03.002. Epub 2009 Mar 20.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- GR-2018-12366771
- 2021-004565-13 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .