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GBA-PD における疾患修飾治療としてのアンブロキソール (AMBITIOUS)

2023年9月8日 更新者：Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

GBA関連パーキンソン病における認知障害のリスクを軽減するための疾患修飾治療としてのアンブロキソール。多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第 2 相試験

現在の多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験では、52 週間にわたる高用量の経口アンブロキソールの長期投与が安全で、忍容性があり、中枢神経におけるグルコセレブロシダーゼ酵素活性と α-シヌクレイン レベルを変化させることができるかどうかを調査します。最終的には、グルコセレブロシダーゼ遺伝子 (GBA1; OMIM 606463) の変異を持つパーキンソン病患者 60 人の認知機能低下と運動障害の進行を軽減します。

参加者は、臨床的、バイオマーカー血液および脳脊髄液分析、神経心理学的、神経画像評価を受けます 研究の過程.

調査の概要

状態

積極的、募集していない

条件

介入・治療

詳細な説明

グルコセレブロシダーゼ (GCase) は、GBA1 β-グルコシルセラミダーゼ遺伝子 (GBA) によってコードされるリソソーム酵素です。 ヘテロ接合性 GBA 変異は、パーキンソン病 (PD) の最も頻繁な遺伝的危険因子として認識されており、PD の全体的なキャリア頻度は約 10% です。 GBA 変異のヘテロ接合保因者は、PD を発症する可能性が高く、PD 認知症およびレビー小体型認知症の可能性はさらに高くなります。 GBA保因者では、PDは通常、非保因者よりも発症年齢が低く、認知症、幻覚、自律神経機能障害のリスクが高く、運動症状の進行が速く、最終的に生存率が全体的に低下します。

GBA1 変異は GCase の酵素機能を低下させ、最終的には中枢神経系全体でアルファ-シヌクレイン (alpha-syn) 線維の毒性蓄積を促進します。 スフィンゴ糖脂質による生理学的 α-syn 配座異性体の毒性変換は、線維への取り込み前の段階で可逆的でなければなりません。 したがって、GCase 活性を増強できる薬剤の使用は、治療の可能性を秘めている可能性があります。 アンブロキソールは、市販の粘液溶解薬として 30 年以上使用されているブロムヘキシンの代謝産物であり、副作用がほとんどない優れた安全性プロファイルを備えています。 インビボでのアンブロキソールの脳への浸透性と、GCase 活性を高め、α-syn レベルを低下させるその能力は、いくつかのインビトロおよびインビボ研究で一貫して確認されていますが、高用量 (ヒトでは 1.2 g/日) でのみ確認されています。

研究者らは、疾患修飾薬としてのアンブロキソールの最大の影響は認知能力にあると仮定しています。これは、PD キャリアと非キャリアの最大の違いを示した臨床的特徴であるためです。

PD と診断され、GBA 変異の保因者である 60 人の患者が募集され、アンブロキソール 1.2 g/日またはプラセボのいずれかに無作為に割り当てられます。 錠剤あたり 200 mg の Ambroxol のガレヌス製剤および同様のプラセボ錠剤はアドホックに製造されており、この研究でのそれらの使用はイタリア医薬品庁 (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119) によって承認されています。

治験責任医師は、臨床的および認知的評価を行い、2 つの治療群間で認知機能障害の進行 (主要評価項目) やその他の運動機能および非運動機能に違いがあるかどうかを判断します。

血液および脳脊髄液サンプル中の実験薬の薬物動態 (Ambroxol 薬物レベル) および薬力学 (GCase 酵素活性)、ならびに脳脊髄液中の神経変性バイオマーカー (α-シヌクレイン、タウ、ホスホ-タウおよびβアミロイド-42) が測定されます。 ) ベースライン時および 12 か月間アンブロキソールを経口摂取した後。

研究の種類

介入

入学 (実際)

65

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • イタリア
      • Milan、イタリア、20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
      • Naples、イタリア
        • University of Campania "Luigi Vanvitelli"
      • Pavia、イタリア、27100
        • IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

19年～78年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. 年齢 21 ～ 80 歳
  2. 特発性PDの診断
  3. 運動症状の持続期間 > 5 年
  4. GBA1変異のヘテロ接合キャリア。
  5. -空腹時腰椎穿刺を含む、すべての研究手順に準拠できる
  6. 妊娠可能な年齢のすべての男性および女性の参加者は、研究参加中および研究薬の最終投与後 2 週間、二重バリア避妊または完全な禁欲を使用することにパートナーに同意する必要があります。

両側精管切除術を受けた男性参加者は永久に無菌です。

以下の女性であれば参加できます。

  1. 非出産の可能性
  2. 出産の可能性のある女性は、スクリーニング訪問時に妊娠検査で陰性でなければならず、非常に効果的であると定義された受け入れられた避妊法を使用する必要があります。

除外基準:

  1. 二次性および原発性非定型パーキンソニズム
  2. -パーキンソン認知症（MDSレベルII基準）またはインフォームドコンセントを理解して署名することができないその他の状態の診断
  3. -投薬中の条件でHoehn＆Yahr病期≥4/5
  4. 脳深部刺激
  5. 治験責任医師または治験責任医師から委任された臨床医の意見では、臨床的に重要または不安定な病状で、治験に参加する際に参加者を危険にさらす可能性があるもの（例： 以前の胃/十二指腸消化性潰瘍、慢性閉塞性肺疾患、重度の肝臓または腎臓の変化、主要な心血管イベント (例: 心筋梗塞、非代償性うっ血性心不全、スクリーニング訪問前の6か月以内に発生した肺塞栓症)、腫瘍性疾患)。
  6. 気管支ぜんそく
  7. -研究者の意見では、脊髄の安全な完了を妨げる可能性のある異常には、以下が含まれます。抗凝固剤による治療。脊椎下部の重度の異常または奇形またはその他の脊椎障害;出血素因（例： 臨床的に重大な凝固障害または血小板減少症);リドカインに対する過敏症。
  8. 妊娠中または授乳中の女性。
  9. -研究に参加している間、および研究薬の最後の投与後2週間、二重バリアまたは禁欲避妊の使用に同意しない出産年齢のすべての参加者;
  10. -活性物質アンブロキソールまたはその賦形剤に対する既知の過敏症。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：4倍

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：アンブロキソール

アンブロキソール塩酸塩 200mg 錠 用量：1 日 1.2g

エスカレーション スキーム:

1 日目～5 日目 200 mg 200 mg 1 日 1 回 6 日目～10 日目 400 mg 200 mg 1 日 2 回 11 日目～15 日目 600 mg 200 mg 1 日 3 回 16 日目～20 日目 800 mg 400 mg 1 日 2 回 21 日目～25 日目 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg 1 日 26 - 365 日目 1200 mg 400 mg 1 日 3 回
薬：アンブロキソール塩酸塩
薬物 塩酸アンブロキソール 200 mg と賦形剤。 200 mg アンブロキソール塩酸塩錠剤の製造プロセスは、湿式造粒、乾燥、混合、目標最終重量への圧縮によって行われます。
他の名前：
  • アンブロキソール
プラセボコンパレーター：プラセボ
賦形剤
薬：プラセボ
賦形剤

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
モントリオール認知評価スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースラインと 52 週目
この 30 ポイントのテストは、全体的な認知機能を調査し、パーキンソン病の認知症の評価に推奨されています。 スコアが低いほど認知機能が悪い。
ベースラインと 52 週目
正常な認知機能 (PD-N) から軽度認知障害 (PD-MCI) へ、および PD-N または PD-MCI からパーキンソン認知症 (PD-D) への変換率のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインと 52 週目
52週間の治療期間における、正常な認知状態からMCIへの、またはMCIから明らかな認知症への転換率
ベースラインと 52 週目

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療関連の有害事象およびドロップアウトの発生率
時間枠：1-372日目
研究期間全体を通しての治療関連の有害事象およびドロップアウトの評価
1-372日目
パーキンソン病認知機能評価尺度 (PD-CFRS) のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインと 52 週目

PD-CFRS は、疾患の運動への影響を最小限に抑えながら、PD の認知障害を検出するのに適した幅広い機能的側面を調査するための短いアンケートです。 このスケールは、評価の前の過去 2 週間に PD で見られた機器的認知変化のスペクトルをカバーするために選択された 12 項目によって、知識のある情報提供者にインタビュー形式で適用されます (たとえば、患者がお金の取り扱いに問題があったかどうかを調べます。家庭内経済、薬物治療スケジュールの管理、日常活動の整理、家電製品の取り扱い、公共交通機関の使用方法の理解、不測の事態の解決、言いたいことの説明、携帯電話の取り扱いなど)。

スコアの範囲は 0 ～ 24 です。スコアが高いほど、障害が悪化します。
ベースラインと 52 週目
運動障害学会統合パーキンソン病評価尺度 (MDS-UPDRS) パート II のベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、26 週および 52 週
MDS-UPDRS は、障害と障害を評価する 4 つの部分からなるマルチモーダル スケールです。 パート II では、日常生活の運動経験を評価します (範囲 0-52)。 参加者が記入した 13 の質問が含まれています。 各質問には、0 ～ 4 の数値スコアが割り当てられました。ここで、0 = 正常、1 = 軽度、2 = 軽度、3 = 中程度、4 = 重度です。
ベースライン、26 週および 52 週
運動障害学会統合パーキンソン病評価尺度 (MDS-UPDRS) パート III のベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、26 週および 52 週
運動性能を評価するために使用される検証済みのスケールでの変化。 MDS-UPDRS は、障害と障害を評価する 4 つの部分からなるマルチモーダル スケールです。 パート III では、PD の運動徴候を評価し、評価者 (範囲 0 ～ 132) によって管理されます。 パート III には、18 項目に基づく 33 のスコアが含まれています。 各質問には、0 ～ 4 の数値スコアが割り当てられました。ここで、0 = 正常、1 = 軽度、2 = 軽度、3 = 中程度、4 = 重度です。
ベースライン、26 週および 52 週
Hoehn and Yahr 期のベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、26 週および 52 週
これは、パーキンソン病の 5 段階の病期分類です。 ステージが上がるほど運動障害が悪化
ベースライン、26 週および 52 週
血中白血球および脳脊髄液中のグルコセレブロシダーゼ酵素活性のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインと 52 週目

Ambroxol の薬力学的効果は、基質 4-メチルウンベリフェリル-β-D-グルコピラノシドを使用して、血中白血球 (nmol/mg/h) および脳脊髄液 (nmol/mL/h) におけるグルコセレブロシダーゼ酵素活性のベースラインからの変化によって測定されます。

このアウトカム指標は、アンブロキソールの経口投与が PD のグルコセレブロシダーゼ経路を標的にし、末梢血単核細胞および中枢神経系の GCase 酵素活性を増加させることができるかどうかを調査することを目的としています。
ベースラインと 52 週目
アンブロキソールの脳脊髄液への浸透
時間枠：26週目と52週目
血清中のアンブロキソール濃度 (ng/mL) と脳脊髄液中のアンブロキソール濃度 (ng/ml) の比率 (% で表示) を測定することにより、アンブロキソールの脳脊髄液透過性を評価します。
26週目と52週目
神経変性の脳脊髄液バイオマーカーの変化
時間枠：ベースラインと 52 週目
神経変性のバイオマーカーに対するアンブロキソールの効果を定量化する
ベースラインと 52 週目
脳磁気共鳴画像法を用いた安静時の機能的結合の変化
時間枠：ベースラインと 52 週目
神経変性のイメージングバイオマーカー
ベースラインと 52 週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

協力者

University of Campania "Luigi Vanvitelli"
IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

捜査官

  • 主任研究者：Roberto Cilia、Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2022年2月15日

一次修了 (推定)

2024年12月15日

研究の完了 (推定)

2024年12月15日

試験登録日

最初に提出

2022年1月28日

QC基準を満たした最初の提出物

2022年3月10日

最初の投稿 (実際)

2022年3月18日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年9月11日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年9月8日

最終確認日

2023年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • GR-2018-12366771
  • 2021-004565-13 (EudraCT番号)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

この研究を通じて得られたデータは、GBA 関連パーキンソン病に学術的関心を持つ資格のある研究者に提供される場合があります。 共有されるデータまたはサンプルはコード化され、保護された健康情報は含まれません。 要求の承認と該当するすべての契約 (すなわち、材料移転契約) の実行は、要求側当事者とのデータ共有の前提条件です。

IPD 共有時間枠

データのリクエストは、記事の公開後 9 か月から送信でき、データは最大 24 か月間アクセス可能になります。 延長はケースバイケースで検討します。

IPD 共有アクセス基準

試験参加者の個人データへのアクセスは、独立した科学研究に従事する有資格の研究者が要求することができ、研究提案と統計分析計画の審査と承認、およびデータ共有契約の締結後に提供されます。 詳細について、またはリクエストを送信するには、P.I. にお問い合わせください。研究の (roberto.cilia@istituto-besta.it)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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