Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Ambroxol jako léčba modifikující onemocnění u GBA-PD (AMBITIOUS)

11. srpna 2025 aktualizováno: Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

Ambroxol jako léčba modifikující onemocnění ke snížení rizika kognitivního poškození u Parkinsonovy choroby spojené s GBA. Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem řízená zkušební fáze 2

Současná multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie bude zkoumat, zda dlouhodobé podávání vysokých dávek perorálního ambroxolu po dobu 52 týdnů je bezpečné, snesitelné, schopné změnit aktivitu enzymu glukocerebrosidázy a hladiny alfa-synukleinu v centrálním nervovém systému. systému a v konečném důsledku snížit progresi kognitivního poklesu a motorického postižení u 60 jedinců s Parkinsonovou nemocí s mutacemi genu pro glukocerebrozidázu (GBA1; OMIM 606463).

Účastníci budou v průběhu studie podstupovat klinickou analýzu biomarkerů krve a mozkomíšního moku, neuropsychologické a neurozobrazovací vyšetření.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Glukocerebrosidáza (GCase) je lysozomální enzym kódovaný genem GBA1 beta-glukosylceramidázy (GBA). Heterozygotní GBA mutace jsou uznávány jako nejčastější genetický rizikový faktor pro Parkinsonovu nemoc (PD), s celkovou četností přenašečů asi 10 % u PD. Heterozygotní přenašeči GBA mutací mají zvýšenou pravděpodobnost rozvoje PD a ještě vyšší pravděpodobnost PD demence a demence s Lewyho tělísky. U přenašečů GBA se PD obvykle vyskytuje v časnějším věku při nástupu, vyšším rizikem demence, zrakových halucinací, autonomní dysfunkce a rychlejší progresí motorických příznaků než u nenosičů, což vyvrcholí celkově sníženým přežitím.

Mutace GBA1 snižují enzymatickou funkci GCase, což nakonec podporuje toxickou akumulaci alfa-synukleinových (alfa-syn) fibril v celém centrálním nervovém systému. Toxická přeměna fyziologických konformerů alfa-syn glykosfingolipidy by měla být reverzibilní ve fázi před začleněním do fibril. Proto použití činidel schopných zvýšit aktivitu GCázy může mít terapeutický potenciál. Ambroxol je metabolit bromhexinu, který se používá již více než 30 let jako volně prodejné mukolytikum s vynikajícím bezpečnostním profilem s malým počtem vedlejších účinků. Průnik ambroxolu do mozku in vivo a jeho schopnost zvyšovat aktivitu GCázy a snižovat hladiny alfa-syn byly konzistentně potvrzeny v několika studiích in vitro a in vivo, ale pouze při vyšší dávce (1,2 g/den u lidí).

Vyšetřovatelé předpokládají, že největší vliv ambroxolu jako látky modifikující onemocnění bude mít na kognitivní výkon, protože je to klinický znak, který ukázal největší rozdíl mezi přenašeči PD vs.

Šedesát pacientů s diagnózou PD a nositelů GBA mutací bude vybráno a náhodně přiděleno buď Ambroxolu 1,2 g/den nebo placebu. Galenická formulace Ambroxolu 200 mg na tabletu a podobné tablety placeba byly vyrobeny ad hoc a jejich použití v této studii bylo povoleno Italskou lékovou agenturou (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119).

Vyšetřovatelé budou provádět klinická a kognitivní hodnocení, aby určili, zda existuje nějaký rozdíl v progresi kognitivní dysfunkce (primární cíl) a také dalších motorických a nemotorických rysů mezi dvěma léčebnými rameny.

Bude měřena farmakokinetika (hladiny léku Ambroxol) a farmakodynamika (aktivita enzymu GCase) experimentálního léku ve vzorcích krve a mozkomíšního moku a neurodegenerační biomarkery v mozkomíšním moku (alfa-synuklein, Tau, fosfo-Tau a beta amyloid-42 ) na začátku a po užívání perorálního ambroxolu po dobu 12 měsíců.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

65

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Itálie
      • Milan, Itálie, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
      • Naples, Itálie
        • University of Campania "Luigi Vanvitelli"
      • Pavia, Itálie, 27100
        • IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

17 let až 76 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Věk 21-80 let
  2. Diagnostika idiopatické PD
  3. Trvání motorických příznaků >5 let
  4. Heterozygotní nosič mutace GBA1.
  5. Schopný dodržovat všechny studijní postupy, včetně lumbální punkce nalačno
  6. Všichni účastníci mužského a ženského pohlaví v plodném věku se musí se svými partnery dohodnout na používání dvojité bariérové ​​antikoncepce nebo úplné abstinenci během účasti ve studii a po dobu 2 týdnů po poslední dávce studovaného léku.

Mužští účastníci, kteří podstoupili bilaterální vazektomii, jsou trvale sterilní.

Žena se může zúčastnit, pokud je z:

  1. Neplodný potenciál
  2. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningové návštěvě negativní těhotenský test a používat uznávané antikoncepční metody definované jako vysoce účinné.

Kritéria vyloučení:

  1. Sekundární a primární atypický parkinsonismus
  2. Diagnóza Parkinsonovy demence (kritéria MDS úrovně II) nebo jiných stavů, které vedou k neschopnosti porozumět a podepsat informovaný souhlas
  3. Stádium Hoehn & Yahr ≥ 4/5 ve stavu ON
  4. Hluboká mozková stimulace
  5. Jakýkoli klinicky významný nebo nestabilní zdravotní stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího nebo klinického lékaře pověřeného hlavním zkoušejícím může účastníka při účasti ve studii vystavit riziku (např. předchozí žaludeční/duodenální peptický vřed, chronická obstrukční plicní nemoc, závažné změny jater nebo ledvin, závažná kardiovaskulární příhoda (např. infarkt myokardu, dekompenzované městnavé srdeční selhání, plicní embolie vyskytující se během 6 měsíců před screeningovou návštěvou), neoplastická onemocnění).
  6. Bronchiální astma
  7. Abnormality, které by mohly podle názoru zkoušejícího bránit bezpečnému dokončení míchy, včetně: léčby antikoagulancii; závažné abnormality nebo malformace dolní části páteře nebo jiné poruchy páteře; krvácivá diatéza (např. klinicky významné koagulopatie nebo trombocytopenie); přecitlivělost na lidokain.
  8. Těhotné nebo kojící ženy.
  9. všechny účastnice v plodném věku, které nesouhlasí s používáním dvojité bariéry nebo abstinenční antikoncepce během účasti ve studii a po dobu 2 týdnů po poslední dávce studovaného léku;
  10. Známá přecitlivělost na léčivou látku Ambroxol nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Ambroxol

Ambroxol hydrochlorid 200 mg tablety Dávka: 1,2 g denně

Schéma eskalace:

1. - 5. den 200 mg 200 mg jednou denně 6. - 10. den 400 mg 200 mg dvakrát denně 11. - 15. den 600 mg 200 mg třikrát denně 16. - 20. den 800 mg 400 mg dvakrát denně 21. - 25. den 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg denně 26. den - 365 1200 mg 400 mg třikrát denně
Lék: Ambroxol hydrochlorid
Lék Ambroxol hydrochlorid 200 mg plus pomocné látky. Výrobní proces 200 mg tablet Ambroxol hydrochloridu bude proveden vlhkou granulací, sušením, mícháním a lisováním na cílovou konečnou hmotnost.
Ostatní jména:
  • Ambroxol
Komparátor placeba: Placebo
Pomocné látky
Lék: Placebo
Pomocné látky

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna od základní hodnoty ve skóre Montrealského kognitivního hodnocení
Časové okno: výchozí stav a týden 52
Tento 30bodový test zkoumá globální kognitivní funkce a byl doporučen pro hodnocení Parkinsonovy demence. Čím nižší skóre, tím horší kognitivní funkce.
výchozí stav a týden 52
Změna míry konverze od výchozí hodnoty z normální kognitivní funkce (PD-N) na mírnou kognitivní poruchu (PD-MCI) a z PD-N nebo PD-MCI na Parkinsonovu demenci (PD-D)
Časové okno: výchozí stav a týden 52
Míra konverze z normálního kognitivního stavu na MCI nebo z MCI na zjevnou demenci během 52týdenního léčebného období
výchozí stav a týden 52

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou a předčasných ukončení léčby
Časové okno: Den 1-372
Hodnocení jakýchkoli nežádoucích příhod souvisejících s léčbou a předčasných odchodů během celého období studie
Den 1-372
Změna od výchozí hodnoty ve stupnici kognitivního funkčního hodnocení Parkinsonovy choroby (PD-CFRS)
Časové okno: výchozí stav a týden 52

PD-CFRS je krátký dotazník určený k prozkoumání široké škály funkčních aspektů smysluplných pro detekci kognitivní poruchy u PD, čímž se minimalizuje motorický dopad onemocnění. Škála je podávána informovanému informátorovi formou rozhovoru pomocí 12 položek vybraných tak, aby pokryly spektrum instrumentálních kognitivních změn pozorovaných u PD v posledních dvou týdnech před hodnocením (například zjišťování, zda pacient měl či neměl potíže při manipulaci s penězi, domácí ekonomika, kontrola plánu protidrogové léčby, organizování denních činností, manipulace s domácími elektrospotřebiči, porozumění používání veřejné dopravy, řešení nepředvídatelných událostí, vysvětlování věcí, které chce říct, manipulace s mobilním telefonem).

Skóre se pohybuje od 0 do 24; čím vyšší skóre, tím horší postižení.
výchozí stav a týden 52
Změna od výchozí hodnoty ve sjednocené stupnici hodnocení Parkinsonovy choroby (MDS-UPDRS) společnosti pro pohybové poruchy, část II
Časové okno: výchozí stav, týden 26 a týden 52
MDS-UPDRS je multimodální škála hodnotící postižení a invaliditu sestávající ze 4 částí. Část II hodnotí motorické zkušenosti každodenního života (rozsah 0-52). Obsahuje 13 otázek vyplněných účastníkem. Pro každou otázku bylo přiděleno číselné skóre mezi 0-4, kde 0 = normální, 1 = mírné, 2 = mírné, 3 = střední, 4 = závažné.
výchozí stav, týden 26 a týden 52
Změna od výchozí hodnoty ve sjednocené stupnici hodnocení Parkinsonovy choroby (MDS-UPDRS) společnosti pro pohybové poruchy, část III
Časové okno: výchozí stav, týden 26 a týden 52
Změny na ověřené škále používané k posouzení motorického výkonu. MDS-UPDRS je multimodální škála hodnotící postižení a invaliditu sestávající ze 4 částí. Část III posuzuje motorické znaky PD a je administrována hodnotitelem (rozsah 0-132). Část III obsahuje 33 skóre na základě 18 položek. Pro každou otázku bylo přiděleno číselné skóre mezi 0-4, kde 0 = normální, 1 = mírné, 2 = mírné, 3 = střední, 4 = závažné.
výchozí stav, týden 26 a týden 52
Změna od základní linie ve fázi Hoehn a Yahr
Časové okno: výchozí stav, týden 26 a týden 52
Jedná se o 5bodové stádium Parkinsonovy choroby. Čím vyšší stadium, tím horší motorické postižení
výchozí stav, týden 26 a týden 52
Změna aktivity enzymu glukocerebrosidázy v krevních leukocytech a mozkomíšním moku oproti výchozí hodnotě
Časové okno: výchozí stav a týden 52

Farmakodynamické účinky ambroxolu budou měřeny prostřednictvím změny od výchozí hodnoty v aktivitě enzymu glukocerebrosidázy v krevních leukocytech (nmol/mg/h) a mozkomíšním moku (nmol/ml/h), za použití substrátu 4-methylumbelliferyl-β-D-glukopyranosidu.

Cílem tohoto výsledného opatření je zjistit, zda je perorální podávání ambroxolu schopno zacílit glukocerebrozidázovou dráhu u PD a zvýšit aktivitu enzymu GCase v mononukleárních buňkách periferní krve a v centrálním nervovém systému.
výchozí stav a týden 52
Průnik ambroxolu do mozkomíšního moku
Časové okno: týden 26 a týden 52
Zhodnoťte pronikání ambroxolu do mozkomíšního moku měřením poměru (vyjádřeného v %) mezi hladinami ambroxolu v krevním séru (ng/ml) a v mozkomíšním moku (ng/ml)
týden 26 a týden 52
Změny biomarkerů neurodegenerace mozkomíšního moku
Časové okno: výchozí stav a týden 52
Kvantifikujte účinky ambroxolu na biomarkery neurodegenerace
výchozí stav a týden 52
Změny funkční konektivity v klidu pomocí zobrazování magnetickou rezonancí mozku
Časové okno: výchozí stav a týden 52
Zobrazovací biomarker neurodegenerace
výchozí stav a týden 52

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

Spolupracovníci

IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
University of Campania Luigi Vanvitelli

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

9. března 2022

Primární dokončení (Aktuální)

15. prosince 2024

Dokončení studie (Aktuální)

20. prosince 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

28. ledna 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

10. března 2022

První zveřejněno (Aktuální)

18. března 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

14. srpna 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

11. srpna 2025

Naposledy ověřeno

1. srpna 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • GR-2018-12366771
  • 2021-004565-13 (Číslo EudraCT)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Údaje získané prostřednictvím této studie mohou být poskytnuty kvalifikovaným výzkumníkům s akademickým zájmem o Parkinsonovu chorobu spojenou s GBA. Sdílená data nebo vzorky budou kódovány a nebudou zahrnuty žádné chráněné zdravotní informace. Schválení žádosti a provedení všech příslušných dohod (tj. smlouvy o převodu materiálu) jsou předpoklady pro sdílení údajů s žádající stranou.

Časový rámec sdílení IPD

Žádosti o data lze podávat počínaje 9 měsíci po zveřejnění článku a data budou zpřístupněna po dobu až 24 měsíců. Prodloužení bude zvažováno případ od případu.

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Přístup ke zkušebním údajům jednotlivých účastníků si mohou vyžádat kvalifikovaní výzkumní pracovníci zabývající se nezávislým vědeckým výzkumem a bude jim poskytnut po přezkoumání a schválení návrhu výzkumu a plánu statistické analýzy a uzavření dohody o sdílení dat. Pro více informací nebo pro podání žádosti kontaktujte P.I. studie (roberto.cilia@istituto-besta.it)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit