Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Ambroxol als krankheitsmodifizierende Behandlung bei GBA-PD (AMBITIOUS)

11. August 2025 aktualisiert von: Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

Ambroxol als krankheitsmodifizierende Behandlung zur Verringerung des Risikos einer kognitiven Beeinträchtigung bei GBA-assoziierter Parkinson-Krankheit. Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie

Die vorliegende multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie wird untersuchen, ob die verlängerte Verabreichung von hochdosiertem oralem Ambroxol über 52 Wochen sicher, verträglich und in der Lage ist, die Aktivität des Glucocerebrosidase-Enzyms und die Alpha-Synuclein-Spiegel im Zentralnervensystem zu verändern System und schließlich das Fortschreiten des kognitiven Verfalls und der motorischen Behinderung bei 60 Personen mit Parkinson-Krankheit mit Mutationen des Glucocerebrosidase-Gens (GBA1; OMIM 606463) zu reduzieren.

Die Teilnehmer werden im Laufe der Studie einer klinischen, Biomarker-Blut- und Liquoranalyse sowie einer neuropsychologischen und bildgebenden Beurteilung unterzogen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Glucocerebrosidase (GCase) ist ein lysosomales Enzym, das vom GBA1-beta-Glucosylceramidase-Gen (GBA) kodiert wird. Heterozygote GBA-Mutationen gelten als der häufigste genetische Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit (PD), mit einer Gesamtträgerhäufigkeit von etwa 10 % bei PD. Heterozygote Träger von GBA-Mutationen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von PD und sogar noch höher für PD-Demenz und Demenz mit Lewy-Körperchen. Bei GBA-Trägern tritt die Parkinson-Erkrankung in der Regel in einem früheren Alter auf, hat ein höheres Risiko für Demenz, visuelle Halluzinationen, autonome Dysfunktion und ein schnelleres Fortschreiten motorischer Symptome als bei Nichtträgern, was zu einem insgesamt reduzierten Überleben führt.

GBA1-Mutationen reduzieren die enzymatische Funktion von GCase und fördern letztendlich die toxische Akkumulation von Alpha-Synuclein (Alpha-Syn)-Fibrillen im gesamten zentralen Nervensystem. Die toxische Umwandlung von physiologischen alpha-syn-Konformeren durch Glycosphingolipide sollte in einem Stadium vor dem Einbau in Fibrillen reversibel sein. Daher könnte die Verwendung von Mitteln, die in der Lage sind, die GCase-Aktivität zu verstärken, ein therapeutisches Potenzial besitzen. Ambroxol ist ein Metabolit von Bromhexin, das seit über 30 Jahren als rezeptfreies Mukolytikum mit einem hervorragenden Sicherheitsprofil und wenigen Nebenwirkungen verwendet wird. Die Gehirnpenetranz von Ambroxol in vivo und seine Fähigkeit, die GCase-Aktivität zu erhöhen und die Alpha-Syn-Spiegel zu senken, wurde durchweg in mehreren In-vitro- und In-vivo-Studien bestätigt, jedoch nur bei einer höheren Dosis (1,2 g/Tag beim Menschen).

Die Forscher gehen davon aus, dass Ambroxol als krankheitsmodifizierendes Mittel die kognitive Leistungsfähigkeit am stärksten beeinflusst, da es das klinische Merkmal ist, das den größten Unterschied zwischen PD-Trägern und Nicht-Trägern zeigt.

Sechzig Patienten mit diagnostizierter Parkinson-Krankheit und Träger von GBA-Mutationen werden rekrutiert und nach dem Zufallsprinzip entweder Ambroxol 1,2 g/Tag oder Placebo zugeteilt. Die galenische Formulierung von Ambroxol 200 mg pro Tablette und ähnliche Placebo-Tabletten wurden ad hoc hergestellt und ihre Verwendung in dieser Studie wurde von der italienischen Arzneimittelbehörde (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119) genehmigt.

Die Prüfärzte führen klinische und kognitive Bewertungen durch, um festzustellen, ob es einen Unterschied im Fortschreiten der kognitiven Dysfunktion (primärer Endpunkt) sowie anderer motorischer und nicht-motorischer Merkmale zwischen den beiden Behandlungsarmen gibt.

Pharmakokinetik (Ambroxol-Medikamentenspiegel) und Pharmakodynamik (GCase-Enzymaktivität) des experimentellen Medikaments in Blut- und Liquorproben werden ebenso gemessen wie Biomarker für Neurodegeneration in der Liquor cerebrospinalis (Alpha-Synuclein, Tau, Phospho-Tau und Beta-Amyloid-42). ) zu Studienbeginn und nach Einnahme von oralem Ambroxol über 12 Monate.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

65

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Milan, Italien, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
      • Naples, Italien
        • University of Campania "Luigi Vanvitelli"
      • Pavia, Italien, 27100
        • IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

17 Jahre bis 76 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter 21-80 Jahre
  2. Diagnose der idiopathischen PD
  3. Dauer der motorischen Symptome > 5 Jahre
  4. Heterozygoter Träger einer GBA1-Mutation.
  5. Fähigkeit, alle Studienverfahren einzuhalten, einschließlich Nüchternlumbalpunktion
  6. Alle männlichen und weiblichen Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen mit ihren Partnern vereinbaren, während der Studienteilnahme und für 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine doppelte Barriere-Empfängnisverhütung oder vollständige Abstinenz anzuwenden.

Männliche Teilnehmer, die eine bilaterale Vasektomie erhalten haben, sind dauerhaft steril.

Eine Frau kann teilnehmen, wenn sie:

  1. Nicht gebärfähiges Potenzial
  2. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Schwangerschaftstest haben und anerkannte Verhütungsmethoden anwenden, die als hochwirksam gelten.

Ausschlusskriterien:

  1. Sekundärer und primärer atypischer Parkinsonismus
  2. Diagnose einer Parkinson-Demenz (Kriterien der MDS-Stufe II) oder anderer Erkrankungen, die dazu führen, dass die Einverständniserklärung nicht verstanden und unterschrieben werden kann
  3. Hoehn & Yahr-Stadium ≥ 4/5 im Medikation-ON-Zustand
  4. Tiefenhirnstimulation
  5. Jede klinisch signifikante oder instabile Erkrankung, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes oder des vom Hauptprüfarzt beauftragten Arztes den Teilnehmer bei der Teilnahme an der Studie gefährden könnte (z. Magen-/Zwölffingerdarmgeschwür in der Vergangenheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, schwere Leber- oder Nierenveränderungen, schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis (z. Myokardinfarkt, dekompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch auftritt), neoplastische Erkrankungen).
  6. Bronchialasthma
  7. Anomalien, die nach Meinung des Prüfarztes eine sichere Vervollständigung des Rückenmarks ausschließen könnten, einschließlich: Behandlung mit Antikoagulanzien; schwere Anomalien oder Fehlbildungen der unteren Wirbelsäule oder andere Erkrankungen der Wirbelsäule; Blutungsneigung (z.B. klinisch signifikante Koagulopathien oder Thrombozytopenie); Überempfindlichkeit gegen Lidocain.
  8. Schwangere oder stillende Frauen.
  9. Alle Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die während der Teilnahme an der Studie und für 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gegen die Anwendung einer doppelten Barriere- oder Abstinenz-Empfängnisverhütung sind;
  10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Ambroxol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Ambroxol

Ambroxolhydrochlorid 200 mg Tabletten Dosis: 1,2 g täglich

Eskalationsschema:

Tag 1 - 5 200 mg 200 mg einmal täglich Tag 6 - 10 400 mg 200 mg zweimal täglich Tag 11 - 15 600 mg 200 mg dreimal täglich Tag 16 - 20 800 mg 400 mg zweimal täglich Tag 21 - 25 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg täglich Tag 26 - 365 1200 mg 400 mg dreimal täglich
Arzneimittel: Ambroxolhydrochlorid
Medikament Ambroxolhydrochlorid 200 mg plus Hilfsstoffe. Der Herstellungsprozess der 200-mg-Ambroxol-Hydrochlorid-Tabletten wird durch Feuchtgranulierung, Trocknung, Mischen und Komprimieren auf das angestrebte Endgewicht durchgeführt.
Andere Namen:
  • Ambroxol
Placebo-Komparator: Placebo
Hilfsstoffe
Arzneimittel: Placebo
Hilfsstoffe

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung gegenüber dem Ausgangswert beim Montreal Cognitive Assessment-Score
Zeitfenster: Baseline und Woche 52
Dieser 30-Punkte-Test untersucht globale kognitive Funktionen und wurde zur Beurteilung der Parkinson-Demenz empfohlen. Je niedriger der Score, desto schlechter die kognitiven Funktionen.
Baseline und Woche 52
Änderung der Konversionsrate gegenüber dem Ausgangswert von normaler kognitiver Funktion (PD-N) zu leichter kognitiver Beeinträchtigung (PD-MCI) und von PD-N oder PD-MCI zu Parkinson-Demenz (PD-D)
Zeitfenster: Baseline und Woche 52
Konversionsrate von normalem kognitivem Status zu MCI oder von MCI zu manifester Demenz über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum
Baseline und Woche 52

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und Abbrüchen
Zeitfenster: Tag 1-372
Bewertung aller behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse und Abbrüche während des gesamten Studienzeitraums
Tag 1-372
Änderung der kognitiven Funktionsbewertungsskala für die Parkinson-Krankheit (PD-CFRS) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline und Woche 52

Der PD-CFRS ist ein kurzer Fragebogen, der darauf abzielt, ein breites Spektrum funktioneller Aspekte zu untersuchen, die zur Erkennung kognitiver Beeinträchtigungen bei PD sinnvoll sind, um die motorischen Auswirkungen der Krankheit zu minimieren. Die Skala wird einem sachkundigen Informanten in Interviewform mit 12 Items verabreicht, die ausgewählt wurden, um das Spektrum der instrumentellen kognitiven Veränderungen abzudecken, die in den letzten zwei Wochen vor der Bewertung bei PD beobachtet wurden (z. Haushalt, Kontrolle des Zeitplans für die Drogenbehandlung, Organisation der täglichen Aktivitäten, Umgang mit elektrischen Haushaltsgeräten, Verstehen, wie man öffentliche Verkehrsmittel benutzt, Lösen unvorhergesehener Ereignisse, Erklären von Dingen, die er/sie sagen möchte, Umgang mit dem Handy).

Die Punktzahl reicht von 0 bis 24; Je höher die Punktzahl, desto schlimmer die Behinderung.
Baseline und Woche 52
Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Teil II
Zeitfenster: Baseline, Woche 26 und Woche 52
MDS-UPDRS ist eine multimodale Skala zur Beurteilung von Beeinträchtigung und Behinderung, die aus 4 Teilen besteht. Teil II bewertet motorische Erfahrungen des täglichen Lebens (Bereich 0-52). Es enthält 13 Fragen, die vom Teilnehmer ausgefüllt werden. Für jede Frage wurde eine numerische Punktzahl zwischen 0 und 4 vergeben, wobei 0 = normal, 1 = leicht, 2 = leicht, 3 = mäßig, 4 = schwer.
Baseline, Woche 26 und Woche 52
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Teil III der Movement Disorder Society
Zeitfenster: Baseline, Woche 26 und Woche 52
Veränderungen auf einer validierten Skala zur Beurteilung der motorischen Leistung. MDS-UPDRS ist eine multimodale Skala zur Beurteilung von Beeinträchtigung und Behinderung, die aus 4 Teilen besteht. Teil III bewertet die motorischen Anzeichen von PD und wird vom Rater verabreicht (Bereich 0-132). Teil III enthält 33 Partituren basierend auf 18 Items. Für jede Frage wurde eine numerische Punktzahl zwischen 0 und 4 vergeben, wobei 0 = normal, 1 = leicht, 2 = leicht, 3 = mäßig, 4 = schwer.
Baseline, Woche 26 und Woche 52
Änderung von der Grundlinie im Hoehn- und Yahr-Stadium
Zeitfenster: Baseline, Woche 26 und Woche 52
Dies ist eine 5-Punkte-Inszenierung der Parkinson-Krankheit. Je höher die Stufe, desto schlimmer die motorische Behinderung
Baseline, Woche 26 und Woche 52
Veränderung der Glukozerebrosidase-Enzymaktivität in Blutleukozyten und Zerebrospinalflüssigkeit gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline und Woche 52

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Ambroxol werden anhand der Veränderung der Glucocerebrosidase-Enzymaktivität gegenüber dem Ausgangswert in Blutleukozyten (nmol/mg/h) und Zerebrospinalflüssigkeit (nmol/ml/h) unter Verwendung des Substrats 4-Methylumbelliferyl-β-D-glucopyranosid gemessen.

Diese Ergebnismessung zielt darauf ab, zu untersuchen, ob die orale Verabreichung von Ambroxol in der Lage ist, den Glucocerebrosidase-Weg bei PD anzugreifen und die GCase-Enzymaktivität in peripheren mononukleären Blutzellen und im zentralen Nervensystem zu erhöhen.
Baseline und Woche 52
Penetration von Ambroxol in den Liquor cerebrospinalis
Zeitfenster: Woche 26 und Woche 52
Beurteilen Sie die Durchdringung der Zerebrospinalflüssigkeit von Ambroxol, indem Sie das Verhältnis (ausgedrückt in %) zwischen den Ambroxol-Spiegeln im Blutserum (ng/ml) und in der Zerebrospinalflüssigkeit (ng/ml) messen.
Woche 26 und Woche 52
Veränderungen der Biomarker der Zerebrospinalflüssigkeit für Neurodegeneration
Zeitfenster: Baseline und Woche 52
Quantifizieren Sie die Auswirkungen von Ambroxol auf Biomarker der Neurodegeneration
Baseline und Woche 52
Veränderungen der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand mittels Magnetresonanztomographie des Gehirns
Zeitfenster: Baseline und Woche 52
Bildgebender Biomarker der Neurodegeneration
Baseline und Woche 52

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

Mitarbeiter

IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
University of Campania Luigi Vanvitelli

Ermittler

  • Hauptermittler: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. März 2022

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. Dezember 2024

Studienabschluss (Tatsächlich)

20. Dezember 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. Januar 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. März 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

18. März 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. August 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. August 2025

Zuletzt verifiziert

1. August 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GR-2018-12366771
  • 2021-004565-13 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Die durch diese Studie gewonnenen Daten können qualifizierten Forschern mit akademischem Interesse an GBA-assoziierter Parkinson-Krankheit zur Verfügung gestellt werden. Die geteilten Daten oder Proben werden kodiert, ohne dass geschützte Gesundheitsinformationen enthalten sind. Die Genehmigung der Anfrage und der Abschluss aller anwendbaren Vereinbarungen (z. B. einer Materialübertragungsvereinbarung) sind Voraussetzungen für die Weitergabe von Daten an die anfragende Partei.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Datenanfragen können ab 9 Monate nach Artikelveröffentlichung gestellt werden und die Daten werden bis zu 24 Monate zugänglich gemacht. Verlängerungen werden im Einzelfall geprüft.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Der Zugang zu den Daten der einzelnen Studienteilnehmer kann von qualifizierten Forschern beantragt werden, die sich mit unabhängiger wissenschaftlicher Forschung befassen, und wird nach Prüfung und Genehmigung eines Forschungsvorschlags und eines statistischen Analyseplans sowie nach Unterzeichnung einer Datenfreigabevereinbarung gewährt. Für weitere Informationen oder um eine Anfrage zu stellen, wenden Sie sich bitte an die P.I. der Studie (roberto.cilia@istituto-besta.it)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Abonnieren