Ambroksoli sairautta modifioivana hoitona GBA-PD:ssä (AMBITIOUS)
Ambroksoli sairautta modifioivana hoitona kognitiivisen heikentymisen riskin vähentämiseksi GBA:han liittyvässä Parkinsonin taudissa. Monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, vaiheen 2 koe
Tämä monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus tutkii, onko pitkäaikainen suuriannoksisen ambroksolin antaminen suun kautta 52 viikon ajan turvallista, siedettävää, pystyykö se muuttamaan glukoserebrosidaasientsyymiaktiivisuutta ja alfa-synukleiinitasoja keskushermostossa. 60 Parkinsonin tautia sairastavalla yksilöllä, joilla on glukoserebrosidaasigeenin (GBA1; OMIM 606463) mutaatioita, vähentämiseksi.
Osallistujat käyvät läpi kliinisen, biomarkkeriveren ja aivo-selkäydinnesteen analyysin, neuropsykologisen ja neuroimaging-arvioinnin koko tutkimuksen ajan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Glukoserebrosidaasi (GCase) on lysosomaalinen entsyymi, jota koodaa GBA1-beeta-glukosyyliseramidaasigeeni (GBA). Heterotsygoottiset GBA-mutaatiot tunnustetaan yleisimmäksi geneettiseksi riskitekijäksi Parkinsonin taudille (PD), joiden yleinen kantajataajuus on noin 10 % PD:ssä. Heterotsygoottisilla GBA-mutaatioiden kantajilla on lisääntynyt todennäköisyys PD:n kehittymiselle ja vieläkin suurempi PD-dementialle ja Lewyn kehon dementialle. GBA-kantajilla PD esiintyy yleensä varhaisessa iässä, jolloin dementian, näköharhojen, autonomisen toimintahäiriön riski on suurempi ja motoristen oireiden nopeampi eteneminen kuin ei-kantajilla, mikä huipentuu kokonaiseloonjäämiseen.
GBA1-mutaatiot vähentävät GCasen entsymaattista toimintaa, mikä lopulta edistää alfa-synukleiinifibrillien (alfa-syn) myrkyllistä kertymistä keskushermostoon. Glykosfingolipidien aiheuttaman fysiologisten alfa-syn-konformeerien toksisen muuntamisen tulisi olla palautuvaa vaiheessa ennen liittämistä fibrilleihin. Siksi sellaisten aineiden käytöllä, jotka voivat tehostaa GCase-aktiivisuutta, saattaa olla terapeuttista potentiaalia. Ambroksoli on bromiheksiinin metaboliitti, jota on käytetty yli 30 vuoden ajan reseptivapaana mukolyyttinä, jolla on erinomainen turvallisuusprofiili ja vähän sivuvaikutuksia. Ambroxolin penetranssi aivoihin in vivo ja sen kyky lisätä GCase-aktiivisuutta ja alentaa alfa-syn-tasoja on vahvistettu johdonmukaisesti useissa in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa, mutta vain suuremmilla annoksilla (1,2 g/vrk ihmisillä).
Tutkijat olettavat, että Ambroxolin suurin vaikutus sairautta modifioivana aineena on kognitiiviseen suorituskykyyn, koska se on kliininen piirre, joka osoitti suurimman eron PD:n kantajien ja ei-kantajien välillä.
Kuusikymmentä potilasta, joilla on diagnosoitu PD ja GBA-mutaatioiden kantajat, rekrytoidaan ja jaetaan satunnaisesti joko Ambroxol 1,2 g/day -annokselle tai lumelääkkeelle. Ambroxol 200 mg tablettia kohden galeeninen formulaatio ja vastaavat lumetabletit on valmistettu tapauskohtaisesti, ja Italian lääkevirasto (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119) on hyväksynyt niiden käytön tässä tutkimuksessa.
Tutkijat suorittavat kliinisiä ja kognitiivisia arviointeja määrittääkseen, onko kognitiivisen toimintahäiriön etenemisessä (ensisijainen päätepiste) sekä muissa motorisissa ja ei-motorisissa ominaisuuksissa eroja kahden hoitohaaran välillä.
Koelääkkeen farmakokinetiikka (ambroksolilääkepitoisuudet) ja farmakodynamiikka (GCase-entsyymiaktiivisuus) veri- ja selkäydinnestenäytteistä sekä aivo-selkäydinnesteen neurodegeneraatio-biomarkkerit (alfa-synukleiini, Tau, fosfo-Tau ja beeta-amyloidi-42) mitataan. ) lähtötilanteessa ja suun kautta otettavan Ambroxol-annoksen jälkeen 12 kuukauden ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Milan, Italia, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
-
Naples, Italia
- University of Campania "Luigi Vanvitelli"
-
Pavia, Italia, 27100
- IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 21-80 vuotta
- Idiopaattisen PD:n diagnoosi
- Motoristen oireiden kesto >5 vuotta
- GBA1-mutaation heterotsygoottinen kantaja.
- Pystyy noudattamaan kaikkia tutkimusmenetelmiä, mukaan lukien paastolannepunktio
- Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispuolisten osallistujien on sopia kumppaniensa kanssa kaksoisesteen ehkäisyn tai täydellisen raittiuden käyttämisestä tutkimukseen osallistumisen aikana ja 2 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
Miespuoliset osallistujat, joille on tehty molemminpuolinen vasektomia, ovat pysyvästi steriilejä.
Nainen voi osallistua, jos hän on:
- Ei-hedelmöityspotentiaali
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee tehdä seulontakäynnillä negatiivinen raskaustesti ja käyttää hyväksyttyjä erittäin tehokkaiksi määriteltyjä ehkäisymenetelmiä.
Poissulkemiskriteerit:
- Toissijainen ja primaarinen epätyypillinen parkinsonismi
- Parkinson-dementian diagnoosi (MDS Level II -kriteerit) tai muut sairaudet, jotka johtavat kyvyttömyyteen ymmärtää ja allekirjoittaa tietoista suostumusta
- Hoehn & Yahr vaihe ≥ 4/5 lääkitys päällä
- Syvä aivojen stimulaatio
- Mikä tahansa kliinisesti merkittävä tai epävakaa lääketieteellinen tila, joka päätutkijan tai päätutkijan valtuuttaman kliinikon mielestä saattaa vaarantaa osallistujan tutkimukseen osallistuessaan (esim. aiempi maha-/pohjukaissuolihaava, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, vakavat maksan tai munuaisten muutokset, merkittävä kardiovaskulaarinen tapahtuma (esim. sydäninfarkti, dekompensoitu kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, keuhkoembolia, joka esiintyy 6 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä), kasvainsairaudet).
- Bronkiaalinen astma
- Poikkeavuudet, jotka voivat tutkijan mielestä estää selkäytimen turvallisen loppuun saattamisen, mukaan lukien: hoito antikoagulantteilla; alaselkärangan vakavat poikkeavuudet tai epämuodostumat tai muut selkärangan sairaudet; verenvuotodiateesi (esim. kliinisesti merkittävät koagulopatiat tai trombosytopenia); yliherkkyys lidokaiinille.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Kaikki hedelmällisessä iässä olevat osallistujat, jotka eivät suostu käyttämään kaksoisesteen tai raittiuden ehkäisyä tutkimukseen osallistuessaan ja 2 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen;
- Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle Ambroxol tai jollekin sen apuaineelle.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ambroxol
Ambroksolihydrokloridi 200 mg tabletit Annos: 1,2 g vuorokaudessa Eskalointikaavio: Päivä 1 - 5 200 mg 200 mg kerran päivässä Päivä 6 - 10 400 mg 200 mg kahdesti päivässä Päivä 11 - 15 600 mg 200 mg kolme kertaa päivässä Päivä 16 - 20 800 mg 400 mg kahdesti päivässä Päivä 21 - 25 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg päivässä Päivä 26 - 365 1200 mg 400 mg kolme kertaa päivässä |
Lääke Ambroksolihydrokloridi 200 mg plus apuaineet.
200 mg:n ambroksolihydrokloriditablettien valmistusprosessi suoritetaan märkärakeistuksella, kuivaamalla, sekoittamalla ja puristamalla lopulliseen tavoitepainoon.
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Apuaineet
|
Apuaineet
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos perustasosta Montrealin kognitiivisen arvioinnin pisteissä
Aikaikkuna: perustilanne ja viikko 52
|
Tämä 30 pisteen testi tutkii globaaleja kognitiivisia toimintoja ja sitä on suositeltu Parkinsonin dementian arviointiin.
Mitä pienempi pistemäärä, sitä huonommat kognitiiviset toiminnot.
|
perustilanne ja viikko 52
|
|
Muutos lähtötasosta konversioprosentissa normaalista kognitiivisesta toiminnasta (PD-N) lievään kognitiiviseen vajaatoimintaan (PD-MCI) ja PD-N:stä tai PD-MCI:stä Parkinson-dementiaan (PD-D)
Aikaikkuna: perustilanne ja viikko 52
|
Muuntumisnopeus normaalista kognitiivisesta tilasta MCI:ksi tai MCI:stä avoimeksi dementiaksi 52 viikon hoitojakson aikana
|
perustilanne ja viikko 52
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien ja keskeytysten ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Päivä 1-372
|
Mahdollisten hoitoon liittyvien haittatapahtumien ja keskeytysten arviointi koko tutkimusjakson aikana
|
Päivä 1-372
|
|
Parkinsonin taudin kognitiivisen funktionaalisen arviointiasteikon (PD-CFRS) muutos lähtötasosta
Aikaikkuna: perustilanne ja viikko 52
|
PD-CFRS on lyhyt kyselylomake, jonka tarkoituksena on tutkia monenlaisia toiminnallisia näkökohtia, jotka ovat järkeviä kognitiivisten heikkenemien havaitsemiseksi PD:ssä, minimoimalla taudin motoriset vaikutukset. Asteikko annetaan asiantuntevalle informantille haastattelumuodossa 12 pisteellä, jotka on valittu kattamaan PD:ssä kahden viimeisen viikon aikana ennen arviointia havaitut instrumentaaliset kognitiiviset muutokset (tutkimalla esimerkiksi, onko potilaalla ollut vaikeuksia käsitellä rahaa, kotitalous, huumehoidon aikataulun hallinta, päivittäisten toimintojen järjestäminen, kodin sähkölaitteiden käsittely, joukkoliikenteen ymmärtäminen, odottamattomien tapahtumien ratkaiseminen, sanomiensa selittäminen ja kännykän käsittely). Pisteet vaihtelevat 0-24; mitä korkeampi pistemäärä, sitä huonompi vamma. |
perustilanne ja viikko 52
|
|
Muutos lähtötasosta Movement Disorder Societyn yhtenäisen Parkinsonin taudin arviointiasteikon (MDS-UPDRS) osassa II
Aikaikkuna: lähtötaso, viikko 26 ja viikko 52
|
MDS-UPDRS on multimodaalinen vajaatoimintaa ja vammaisuutta arvioiva asteikko, joka koostuu 4 osasta.
Osa II arvioi motorisia kokemuksia päivittäisestä elämästä (alue 0-52).
Se sisältää 13 osallistujan täyttämää kysymystä.
Jokaiselle kysymykselle annettiin numeerinen pistemäärä 0-4, jossa 0 = normaali, 1 = lievä, 2 = lievä, 3 = kohtalainen, 4 = vaikea.
|
lähtötaso, viikko 26 ja viikko 52
|
|
Muutos lähtötasosta Movement Disorder Societyn yhtenäisen Parkinsonin taudin arviointiasteikon (MDS-UPDRS) osassa III
Aikaikkuna: lähtötaso, viikko 26 ja viikko 52
|
Muutokset validoidulla asteikolla, jota käytetään moottorin suorituskyvyn arvioinnissa.
MDS-UPDRS on multimodaalinen vajaatoimintaa ja vammaisuutta arvioiva asteikko, joka koostuu 4 osasta.
Osa III arvioi PD:n motorisia merkkejä, ja arvioija antaa sen (alue 0-132).
Osa III sisältää 33 pistemäärää 18 kohteen perusteella.
Jokaiselle kysymykselle annettiin numeerinen pistemäärä 0-4, jossa 0 = normaali, 1 = lievä, 2 = lievä, 3 = kohtalainen, 4 = vaikea.
|
lähtötaso, viikko 26 ja viikko 52
|
|
Muutos lähtötilanteesta Hoehn- ja Yahr-vaiheessa
Aikaikkuna: lähtötaso, viikko 26 ja viikko 52
|
Tämä on Parkinsonin taudin 5 pisteen vaihe.
Mitä korkeampi vaihe, sitä pahempi moottorivamma
|
lähtötaso, viikko 26 ja viikko 52
|
|
Muutos lähtötasosta glukoserebrosidaasientsyymiaktiivisuudessa veren leukosyyteissä ja aivo-selkäydinnesteessä
Aikaikkuna: perustilanne ja viikko 52
|
Ambroxolin farmakodynaamiset vaikutukset mitataan glukoserebrosidaasientsyymiaktiivisuuden muutoksilla lähtötasosta veren leukosyyteissä (nmol/mg/h) ja aivo-selkäydinnesteessä (nmol/mL/h) käyttämällä substraattia 4-metyyliumbelliferyyli-β-D-glukopyranosidia. Tällä tulosmittauksella pyritään tutkimaan, pystyykö ambroksolin oraalinen anto kohdistamaan glukoserebrosidaasireitin PD:ssä ja lisäämään GCase-entsyymiaktiivisuutta perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa ja keskushermostossa. |
perustilanne ja viikko 52
|
|
Ambroksolin tunkeutuminen aivo-selkäydinnesteeseen
Aikaikkuna: viikko 26 ja viikko 52
|
Arvioi ambroksolin aivo-selkäydinnesteen tunkeutuminen mittaamalla suhde (ilmaistuna prosentteina) veren seerumin (ng/ml) ja aivo-selkäydinnesteen (ng/ml) ambroksolitasojen välillä
|
viikko 26 ja viikko 52
|
|
Muutokset neurodegeneraation aivo-selkäydinnesteen biomarkkereissa
Aikaikkuna: perustilanne ja viikko 52
|
Määritä Ambroxolin vaikutukset neurodegeneraation biomarkkereihin
|
perustilanne ja viikko 52
|
|
Muutokset toiminnallisissa yhteyksissä levossa aivojen magneettikuvauksen avulla
Aikaikkuna: perustilanne ja viikko 52
|
Neurodegeneraation kuvantamisbiomarkkeri
|
perustilanne ja viikko 52
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Mullin S, Smith L, Lee K, D'Souza G, Woodgate P, Elflein J, Hallqvist J, Toffoli M, Streeter A, Hosking J, Heywood WE, Khengar R, Campbell P, Hehir J, Cable S, Mills K, Zetterberg H, Limousin P, Libri V, Foltynie T, Schapira AHV. Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol. 2020 Apr 1;77(4):427-434. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611.
- Narita A, Shirai K, Itamura S, Matsuda A, Ishihara A, Matsushita K, Fukuda C, Kubota N, Takayama R, Shigematsu H, Hayashi A, Kumada T, Yuge K, Watanabe Y, Kosugi S, Nishida H, Kimura Y, Endo Y, Higaki K, Nanba E, Nishimura Y, Tamasaki A, Togawa M, Saito Y, Maegaki Y, Ohno K, Suzuki Y. Ambroxol chaperone therapy for neuronopathic Gaucher disease: A pilot study. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Feb 2;3(3):200-15. doi: 10.1002/acn3.292. eCollection 2016 Mar.
- Cilia R, Tunesi S, Marotta G, Cereda E, Siri C, Tesei S, Zecchinelli AL, Canesi M, Mariani CB, Meucci N, Sacilotto G, Zini M, Barichella M, Magnani C, Duga S, Asselta R, Solda G, Seresini A, Seia M, Pezzoli G, Goldwurm S. Survival and dementia in GBA-associated Parkinson's disease: The mutation matters. Ann Neurol. 2016 Nov;80(5):662-673. doi: 10.1002/ana.24777. Epub 2016 Oct 3.
- Blandini F, Cilia R, Cerri S, Pezzoli G, Schapira AHV, Mullin S, Lanciego JL. Glucocerebrosidase mutations and synucleinopathies: Toward a model of precision medicine. Mov Disord. 2019 Jan;34(1):9-21. doi: 10.1002/mds.27583. Epub 2018 Dec 27.
- McNeill A, Magalhaes J, Shen C, Chau KY, Hughes D, Mehta A, Foltynie T, Cooper JM, Abramov AY, Gegg M, Schapira AH. Ambroxol improves lysosomal biochemistry in glucocerebrosidase mutation-linked Parkinson disease cells. Brain. 2014 May;137(Pt 5):1481-95. doi: 10.1093/brain/awu020. Epub 2014 Feb 25.
- Migdalska-Richards A, Ko WKD, Li Q, Bezard E, Schapira AHV. Oral ambroxol increases brain glucocerebrosidase activity in a nonhuman primate. Synapse. 2017 Jul;71(7):e21967. doi: 10.1002/syn.21967. Epub 2017 Mar 17.
- Silveira CRA, MacKinley J, Coleman K, Li Z, Finger E, Bartha R, Morrow SA, Wells J, Borrie M, Tirona RG, Rupar CA, Zou G, Hegele RA, Mahuran D, MacDonald P, Jenkins ME, Jog M, Pasternak SH. Ambroxol as a novel disease-modifying treatment for Parkinson's disease dementia: protocol for a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Neurol. 2019 Feb 9;19(1):20. doi: 10.1186/s12883-019-1252-3.
- Winder-Rhodes SE, Evans JR, Ban M, Mason SL, Williams-Gray CH, Foltynie T, Duran R, Mencacci NE, Sawcer SJ, Barker RA. Glucocerebrosidase mutations influence the natural history of Parkinson's disease in a community-based incident cohort. Brain. 2013 Feb;136(Pt 2):392-9. doi: 10.1093/brain/aws318.
- Zunke F, Moise AC, Belur NR, Gelyana E, Stojkovska I, Dzaferbegovic H, Toker NJ, Jeon S, Fredriksen K, Mazzulli JR. Reversible Conformational Conversion of alpha-Synuclein into Toxic Assemblies by Glucosylceramide. Neuron. 2018 Jan 3;97(1):92-107.e10. doi: 10.1016/j.neuron.2017.12.012. Epub 2017 Dec 28.
- Shinotoh H, Tessitore A. Resting-state fMRI sheds light on neural substrates of cognitive decline in Parkinson disease. Neurology. 2014 Nov 25;83(22):2000-1. doi: 10.1212/WNL.0000000000001037. Epub 2014 Oct 29. No abstract available.
- Kulisevsky J, Fernandez de Bobadilla R, Pagonabarraga J, Martinez-Horta S, Campolongo A, Garcia-Sanchez C, Pascual-Sedano B, Ribosa-Nogue R, Villa-Bonomo C. Measuring functional impact of cognitive impairment: validation of the Parkinson's disease cognitive functional rating scale. Parkinsonism Relat Disord. 2013 Sep;19(9):812-7. doi: 10.1016/j.parkreldis.2013.05.007. Epub 2013 Jun 15.
- Parnetti L, Balducci C, Pierguidi L, De Carlo C, Peducci M, D'Amore C, Padiglioni C, Mastrocola S, Persichetti E, Paciotti S, Bellomo G, Tambasco N, Rossi A, Beccari T, Calabresi P. Cerebrospinal fluid beta-glucocerebrosidase activity is reduced in Dementia with Lewy Bodies. Neurobiol Dis. 2009 Jun;34(3):484-6. doi: 10.1016/j.nbd.2009.03.002. Epub 2009 Mar 20.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- GR-2018-12366771
- 2021-004565-13 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .