Ambroxol como tratamiento modificador de la enfermedad en GBA-PD (AMBITIOUS)
Ambroxol como tratamiento modificador de la enfermedad para reducir el riesgo de deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson asociada a GBA. Un ensayo de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
El presente ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo investigará si la administración prolongada de dosis altas de Ambroxol oral durante 52 semanas es segura, tolerable, capaz de cambiar la actividad de la enzima glucocerebrosidasa y los niveles de alfa-sinucleína en el sistema nervioso central. sistema y, en última instancia, para reducir la progresión del deterioro cognitivo y la discapacidad motora en 60 personas con enfermedad de Parkinson con mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA1; OMIM 606463).
Los participantes se someterán a análisis clínicos, biomarcadores de sangre y líquido cefalorraquídeo, evaluación neuropsicológica y de neuroimagen durante el curso del estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La glucocerebrosidasa (GCasa) es una enzima lisosomal codificada por el gen GBA1 beta-glucosilceramidasa (GBA). Las mutaciones GBA heterocigóticas se reconocen como el factor de riesgo genético más frecuente para la enfermedad de Parkinson (EP), con una frecuencia global de portadores de alrededor del 10 % en la EP. Los portadores heterocigóticos de mutaciones de GBA tienen mayores probabilidades de desarrollar EP e incluso mayores de demencia por EP y demencia con cuerpos de Lewy. En los portadores de GBA, la EP generalmente ocurre a una edad de inicio más temprana, un mayor riesgo de demencia, alucinaciones visuales, disfunción autonómica y una progresión más rápida de los síntomas motores que los no portadores, lo que culmina en una supervivencia general reducida.
Las mutaciones de GBA1 reducen la función enzimática de la GCasa y, en última instancia, promueven la acumulación tóxica de fibrillas de alfa-sinucleína (alfa-syn) en todo el sistema nervioso central. La conversión tóxica de los confórmeros alfa-syn fisiológicos por parte de los glicoesfingolípidos debería ser reversible en una etapa anterior a la incorporación en las fibrillas. Por lo tanto, el uso de agentes capaces de potenciar la actividad de la GCasa podría tener un potencial terapéutico. El ambroxol es un metabolito de la bromhexina que se ha utilizado durante más de 30 años como mucolítico de venta libre, con un excelente perfil de seguridad y pocos efectos secundarios. La penetración cerebral de Ambroxol in vivo y su capacidad para aumentar la actividad de la GCasa y reducir los niveles de alfa-syn se ha confirmado consistentemente en varios estudios in vitro e in vivo, pero solo a una dosis más alta (1,2 g/día en humanos).
Los investigadores plantean la hipótesis de que el mayor impacto de Ambroxol como agente modificador de la enfermedad será sobre el rendimiento cognitivo, porque es la característica clínica que mostró la mayor diferencia entre los portadores de EP y los no portadores.
Sesenta pacientes diagnosticados con EP y portadores de mutaciones GBA serán reclutados y asignados aleatoriamente a Ambroxol 1,2 g/día o Placebo. La formulación galénica de Ambroxol 200 mg por tableta y tabletas similares de Placebo se han fabricado ad hoc y su uso en este estudio ha sido autorizado por la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119).
Los investigadores administrarán evaluaciones clínicas y cognitivas para determinar si existe alguna diferencia en la progresión de la disfunción cognitiva (criterio de valoración principal), así como otras características motoras y no motoras entre los dos brazos de tratamiento.
Se medirá la farmacocinética (niveles del fármaco Ambroxol) y la farmacodinámica (actividad de la enzima GCasa) del fármaco experimental en muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo, así como biomarcadores de neurodegeneración en el líquido cefalorraquídeo (alfa-sinucleína, Tau, fosfo-Tau y beta amiloide-42). ) al inicio y después de la ingesta de Ambroxol oral durante 12 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Milan, Italia, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
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Naples, Italia
- University of Campania "Luigi Vanvitelli"
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Pavia, Italia, 27100
- IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 21-80 años
- Diagnóstico de la EP idiopática
- Duración de los síntomas motores > 5 años
- Portador heterocigoto de una mutación GBA1.
- Capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio, incluida la punción lumbar en ayunas
- Todos los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben acordar con sus parejas el uso de métodos anticonceptivos de doble barrera o la abstinencia total durante la participación en el estudio y durante 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
Los participantes masculinos que se han sometido a una vasectomía bilateral son permanentemente estériles.
Una mujer puede participar si es de:
- Potencial no fértil
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la visita de selección y usar métodos anticonceptivos aceptados definidos como altamente efectivos.
Criterio de exclusión:
- Parkinsonismo atípico secundario y primario
- Diagnóstico de Parkinson-Demencia (criterios MDS Nivel II) u otras condiciones que resulten en la incapacidad para comprender y firmar el consentimiento informado
- Estadio de Hoehn & Yahr ≥ 4/5 en la condición de medicación ON
- Estimulación cerebral profunda
- Cualquier condición médica clínicamente significativa o inestable que, en opinión del investigador principal o del médico delegado por el investigador principal, pueda poner en riesgo al participante al participar en el estudio (p. úlcera péptica gástrica/duodenal previa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cambios hepáticos o renales graves, evento cardiovascular importante (p. infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, embolia pulmonar ocurrida dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección), enfermedades neoplásicas).
- Asma bronquial
- Anomalías que podrían impedir la realización segura de la médula espinal en opinión del investigador, que incluyen: tratamiento con anticoagulantes; anomalías graves o malformaciones de la columna inferior u otros trastornos de la columna; diátesis hemorrágica (p. coagulopatías clínicamente significativas o trombocitopenia); hipersensibilidad a la lidocaína.
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Todos los participantes en edad fértil que no estén de acuerdo con el uso de anticonceptivos de doble barrera o de abstinencia mientras participan en el estudio y durante 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio;
- Hipersensibilidad conocida al principio activo Ambroxol o a alguno de sus excipientes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ambroxol
Ambroxol clorhidrato 200 mg comprimidos Dosis: 1,2 g diarios Esquema de escalamiento: Día 1 - 5 200 mg 200 mg una vez al día Día 6 - 10 400 mg 200 mg dos veces al día Día 11 - 15 600 mg 200 mg tres veces al día Día 16 - 20 800 mg 400 mg dos veces al día Día 21 - 25 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg al día Día 26 - 365 1200 mg 400 mg tres veces al día |
Medicamento Clorhidrato de ambroxol 200 mg más excipientes.
El proceso de fabricación de las tabletas de clorhidrato de Ambroxol de 200 mg se realizará mediante granulación húmeda, secado, mezcla y compresión hasta el peso final objetivo.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Excipientes
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Excipientes
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en la puntuación de la Evaluación Cognitiva de Montreal
Periodo de tiempo: línea base y semana 52
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Esta prueba de 30 puntos investiga las funciones cognitivas globales y se ha recomendado para la evaluación de la demencia de Parkinson.
A menor puntuación, peores funciones cognitivas.
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línea base y semana 52
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Cambio desde el inicio en la tasa de conversión de función cognitiva normal (PD-N) a deterioro cognitivo leve (PD-DCL) y de PD-N o PD-DCL a Parkinson-Demencia (PD-D)
Periodo de tiempo: línea base y semana 52
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Tasa de conversión de estado cognitivo normal a MCI o de MCI a demencia manifiesta durante el período de tratamiento de 52 semanas
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línea base y semana 52
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento y abandonos
Periodo de tiempo: Día 1-372
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Evaluación de cualquier evento adverso relacionado con el tratamiento y abandonos durante todo el período de estudio
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Día 1-372
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Cambio desde el inicio en la Escala de calificación funcional cognitiva de la enfermedad de Parkinson (PD-CFRS)
Periodo de tiempo: línea base y semana 52
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El PD-CFRS es un breve cuestionario dirigido a explorar una amplia gama de aspectos funcionales sensibles a la detección del deterioro cognitivo en la EP, minimizando el impacto motor de la enfermedad. La escala se administra a un informador informado en forma de entrevista mediante 12 ítems seleccionados para cubrir el espectro de cambios cognitivos instrumentales observados en la EP durante las últimas dos semanas antes de la evaluación (explorando, por ejemplo, si el paciente ha tenido o no problemas para manejar el dinero, economía doméstica, control de horario de tratamiento de drogas, organización de actividades diarias, manejo de electrodomésticos, comprensión de cómo usar el transporte público, solución de imprevistos, explicación de cosas que quiere decir y manejo del teléfono celular). La puntuación va de 0 a 24; cuanto más alto es el puntaje, peor es la discapacidad. |
línea base y semana 52
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Cambio desde el inicio en la Escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS) parte II
Periodo de tiempo: línea base, semana 26 y semana 52
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MDS-UPDRS es una escala multimodal que evalúa la deficiencia y la discapacidad que consta de 4 partes.
La Parte II evalúa las experiencias motoras de la vida diaria (Rango 0-52).
Contiene 13 preguntas respondidas por el participante.
Para cada pregunta se asignó un puntaje numérico entre 0-4, donde 0 = Normal, 1 = Ligero, 2 = Leve, 3 = Moderado, 4 = Severo.
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línea base, semana 26 y semana 52
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Cambio desde el inicio en la Escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS) parte III
Periodo de tiempo: línea base, semana 26 y semana 52
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Cambios en una escala validada utilizada para evaluar el rendimiento motor.
MDS-UPDRS es una escala multimodal que evalúa la deficiencia y la discapacidad que consta de 4 partes.
La Parte III evalúa los signos motores de la EP y la administra el evaluador (Rango 0-132).
La Parte III contiene 33 puntajes basados en 18 ítems.
Para cada pregunta se asignó un puntaje numérico entre 0-4, donde 0 = Normal, 1 = Ligero, 2 = Leve, 3 = Moderado, 4 = Severo.
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línea base, semana 26 y semana 52
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Cambio desde el inicio en la etapa de Hoehn y Yahr
Periodo de tiempo: línea base, semana 26 y semana 52
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Esta es una estadificación de 5 puntos de la enfermedad de Parkinson.
Cuanto más alto es el estadio, peor es la discapacidad motora
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línea base, semana 26 y semana 52
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Cambio desde el inicio en la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en leucocitos sanguíneos y líquido cefalorraquídeo
Periodo de tiempo: línea base y semana 52
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Los efectos farmacodinámicos de Ambroxol se medirán a través del cambio desde el inicio en la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en leucocitos sanguíneos (nmol/mg/h) y líquido cefalorraquídeo (nmol/mL/h), utilizando el sustrato 4-metilumbeliferil-β-D-glucopiranósido. Esta medida de resultado tiene como objetivo investigar si la administración oral de ambroxol puede dirigirse a la vía de la glucocerebrosidasa en la EP y aumentar la actividad de la enzima GCasa en las células mononucleares de sangre periférica y en el sistema nervioso central. |
línea base y semana 52
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Penetración de Ambroxol en el líquido cefalorraquídeo
Periodo de tiempo: semana 26 y semana 52
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Evaluar la penetración de ambroxol en líquido cefalorraquídeo midiendo la relación (expresada en %) entre los niveles de ambroxol en suero sanguíneo (ng/mL) y en el líquido cefalorraquídeo (ng/ml)
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semana 26 y semana 52
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Cambios en los biomarcadores de neurodegeneración del líquido cefalorraquídeo
Periodo de tiempo: línea base y semana 52
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Cuantificar los efectos de Ambroxol sobre biomarcadores de neurodegeneración
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línea base y semana 52
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Cambios en la conectividad funcional en reposo mediante resonancia magnética cerebral
Periodo de tiempo: línea base y semana 52
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Biomarcador de imagen de neurodegeneración
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línea base y semana 52
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Mullin S, Smith L, Lee K, D'Souza G, Woodgate P, Elflein J, Hallqvist J, Toffoli M, Streeter A, Hosking J, Heywood WE, Khengar R, Campbell P, Hehir J, Cable S, Mills K, Zetterberg H, Limousin P, Libri V, Foltynie T, Schapira AHV. Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol. 2020 Apr 1;77(4):427-434. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611.
- Narita A, Shirai K, Itamura S, Matsuda A, Ishihara A, Matsushita K, Fukuda C, Kubota N, Takayama R, Shigematsu H, Hayashi A, Kumada T, Yuge K, Watanabe Y, Kosugi S, Nishida H, Kimura Y, Endo Y, Higaki K, Nanba E, Nishimura Y, Tamasaki A, Togawa M, Saito Y, Maegaki Y, Ohno K, Suzuki Y. Ambroxol chaperone therapy for neuronopathic Gaucher disease: A pilot study. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Feb 2;3(3):200-15. doi: 10.1002/acn3.292. eCollection 2016 Mar.
- Cilia R, Tunesi S, Marotta G, Cereda E, Siri C, Tesei S, Zecchinelli AL, Canesi M, Mariani CB, Meucci N, Sacilotto G, Zini M, Barichella M, Magnani C, Duga S, Asselta R, Solda G, Seresini A, Seia M, Pezzoli G, Goldwurm S. Survival and dementia in GBA-associated Parkinson's disease: The mutation matters. Ann Neurol. 2016 Nov;80(5):662-673. doi: 10.1002/ana.24777. Epub 2016 Oct 3.
- Blandini F, Cilia R, Cerri S, Pezzoli G, Schapira AHV, Mullin S, Lanciego JL. Glucocerebrosidase mutations and synucleinopathies: Toward a model of precision medicine. Mov Disord. 2019 Jan;34(1):9-21. doi: 10.1002/mds.27583. Epub 2018 Dec 27.
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- Silveira CRA, MacKinley J, Coleman K, Li Z, Finger E, Bartha R, Morrow SA, Wells J, Borrie M, Tirona RG, Rupar CA, Zou G, Hegele RA, Mahuran D, MacDonald P, Jenkins ME, Jog M, Pasternak SH. Ambroxol as a novel disease-modifying treatment for Parkinson's disease dementia: protocol for a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Neurol. 2019 Feb 9;19(1):20. doi: 10.1186/s12883-019-1252-3.
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- Kulisevsky J, Fernandez de Bobadilla R, Pagonabarraga J, Martinez-Horta S, Campolongo A, Garcia-Sanchez C, Pascual-Sedano B, Ribosa-Nogue R, Villa-Bonomo C. Measuring functional impact of cognitive impairment: validation of the Parkinson's disease cognitive functional rating scale. Parkinsonism Relat Disord. 2013 Sep;19(9):812-7. doi: 10.1016/j.parkreldis.2013.05.007. Epub 2013 Jun 15.
- Parnetti L, Balducci C, Pierguidi L, De Carlo C, Peducci M, D'Amore C, Padiglioni C, Mastrocola S, Persichetti E, Paciotti S, Bellomo G, Tambasco N, Rossi A, Beccari T, Calabresi P. Cerebrospinal fluid beta-glucocerebrosidase activity is reduced in Dementia with Lewy Bodies. Neurobiol Dis. 2009 Jun;34(3):484-6. doi: 10.1016/j.nbd.2009.03.002. Epub 2009 Mar 20.
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Sinucleinopatías
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades neurodegenerativas
- Trastornos del movimiento
- Trastornos Parkinsonianos
- Enfermedades de los ganglios basales
- Enfermedad de Parkinson
- Expectorantes
- Agentes del sistema respiratorio
- Ambroxol
Otros números de identificación del estudio
- GR-2018-12366771
- 2021-004565-13 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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