Ambroxol como um tratamento modificador da doença em GBA-PD (AMBITIOUS)
Ambroxol como um tratamento modificador da doença para reduzir o risco de comprometimento cognitivo na doença de Parkinson associada à GBA. Um estudo de fase 2 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
O presente ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo investigará se a administração prolongada de altas doses de Ambroxol oral por 52 semanas é segura, tolerável, capaz de alterar a atividade da enzima Glucocerebrosidase e os níveis de alfa-sinucleína no sistema nervoso central sistema e, em última análise, reduzir a progressão do declínio cognitivo e incapacidade motora em 60 indivíduos com doença de Parkinson com mutações no gene da glucocerebrosidase (GBA1; OMIM 606463).
Os participantes serão submetidos a análise clínica de biomarcadores de sangue e líquido cefalorraquidiano, avaliação neuropsicológica e de neuroimagem ao longo do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Glucocerebrosidase (GCase) é uma enzima lisossômica codificada pelo gene GBA1 beta-glicosilceramidase (GBA). As mutações heterozigóticas do GBA são reconhecidas como o fator de risco genético mais frequente para a doença de Parkinson (DP), com uma frequência geral de portadores de cerca de 10% na DP. Os portadores heterozigotos de mutações de GBA têm chances aumentadas de desenvolver DP e ainda maiores de demência em DP e demência com corpos de Lewy. Em portadores de GBA, a DP geralmente ocorre em idade de início mais precoce, maior risco de demência, alucinações visuais, disfunção autonômica e progressão mais rápida dos sintomas motores do que os não portadores, culminando em uma sobrevida global reduzida.
As mutações de GBA1 reduzem a função enzimática da GCase, promovendo o acúmulo tóxico de fibrilas de alfa-sinucleína (alfa-syn) em todo o sistema nervoso central. A conversão tóxica de confórmeros alfa-sin fisiológicos por glicoesfingolipídios deve ser reversível em um estágio anterior à incorporação em fibrilas. Portanto, o uso de agentes capazes de aumentar a atividade da GCase pode ter um potencial terapêutico. O ambroxol é um metabólito da bromexina utilizado há mais de 30 anos como mucolítico de venda livre, com excelente perfil de segurança e poucos efeitos colaterais. A penetrância cerebral do Ambroxol in vivo e sua capacidade de aumentar a atividade da GCase e reduzir os níveis de alfa-syn foram consistentemente confirmadas em vários estudos in vitro e in vivo, mas apenas em uma dose mais alta (1,2 g/dia em humanos).
Os investigadores levantam a hipótese de que o maior impacto do Ambroxol como um agente modificador da doença será no desempenho cognitivo, porque é a característica clínica que mostrou a maior diferença entre portadores de DP e não portadores.
Sessenta pacientes diagnosticados com DP e portadores de mutações de GBA serão recrutados e alocados aleatoriamente para Ambroxol 1,2 g/dia ou Placebo. A formulação galênica de Ambroxol 200 mg por comprimido e comprimidos Placebo semelhantes foram fabricados ad hoc e seu uso neste estudo foi autorizado pela Agência Italiana de Medicamentos (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119).
Os investigadores administrarão avaliações clínicas e cognitivas para determinar se há alguma diferença na progressão da disfunção cognitiva (ponto final primário), bem como outras características motoras e não motoras entre os dois braços de tratamento.
A farmacocinética (níveis da droga ambroxol) e a farmacodinâmica (atividade da enzima GCase) da droga experimental em amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano serão medidas, bem como biomarcadores de neurodegeneração no líquido cefalorraquidiano (alfa-sinucleína, Tau, fosfo-Tau e beta-amilóide-42 ) no início e após a ingestão de Ambroxol oral por 12 meses.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Milan, Itália, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
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Naples, Itália
- University of Campania "Luigi Vanvitelli"
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Pavia, Itália, 27100
- IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 21-80 anos
- Diagnóstico de DP idiopática
- Duração dos sintomas motores > 5 anos
- Portador heterozigoto de uma mutação GBA1.
- Capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo, incluindo punção lombar em jejum
- Todos os participantes do sexo masculino e feminino em idade reprodutiva devem concordar com seus parceiros em usar controle de natalidade de barreira dupla ou abstinência total durante a participação no estudo e por 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
Participantes do sexo masculino que receberam vasectomia bilateral são permanentemente estéreis.
Uma mulher pode participar se ela for de:
- Potencial não fértil
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na visita de triagem e usar métodos contraceptivos aceitos definidos como altamente eficazes.
Critério de exclusão:
- Parkinsonismo atípico secundário e primário
- Diagnóstico de Parkinson-Demência (critérios MDS Nível II) ou outras condições que resultam na incapacidade de entender e assinar o consentimento informado
- Estágio de Hoehn & Yahr ≥ 4/5 na condição de medicação ON
- Estimulação Cerebral Profunda
- Qualquer condição médica clinicamente significativa ou instável que, na opinião do investigador principal ou do médico delegado pelo investigador principal, possa colocar o participante em risco ao participar do estudo (por exemplo, úlcera péptica gástrica/duodenal prévia, doença pulmonar obstrutiva crónica, alterações hepáticas ou renais graves, evento cardiovascular grave (p. infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva descompensada, embolia pulmonar ocorrendo dentro de 6 meses antes da consulta de triagem), doenças neoplásicas).
- Asma brônquica
- Anormalidades que podem impedir a conclusão segura da medula espinhal na opinião do investigador, incluindo: tratamento com anticoagulantes; anormalidades graves ou malformações da parte inferior da coluna ou outros distúrbios da coluna vertebral; diátese hemorrágica (por ex. coagulopatias clinicamente significativas ou trombocitopenia); hipersensibilidade à lidocaína.
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- Todos os participantes em idade fértil que discordam do uso de barreira dupla ou controle de natalidade de abstinência durante a participação no estudo e por 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo;
- Hipersensibilidade conhecida à substância ativa Ambroxol ou a qualquer um de seus excipientes.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Ambroxol
Cloridrato de Ambroxol 200 mg comprimidos Dose: 1,2 g por dia Esquema de escalonamento: Dia 1 - 5 200 mg 200 mg uma vez ao dia Dia 6 - 10 400 mg 200 mg duas vezes ao dia Dia 11 - 15 600 mg 200 mg três vezes ao dia Dia 16 - 20 800 mg 400 mg duas vezes ao dia Dia 21 - 25 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg por dia Dia 26 - 365 1200 mg 400 mg três vezes por dia |
Medicamento Cloridrato de ambroxol 200 mg mais excipientes.
O processo de fabricação dos comprimidos de cloridrato de ambroxol 200 mg será realizado por granulação úmida, secagem, mistura e compressão até o peso final desejado.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Excipientes
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Excipientes
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança da linha de base na pontuação da Avaliação Cognitiva de Montreal
Prazo: linha de base e semana 52
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Este teste de 30 pontos investiga as funções cognitivas globais e tem sido recomendado para a avaliação da demência de Parkinson.
Quanto menor a pontuação pior as funções cognitivas.
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linha de base e semana 52
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Mudança da linha de base na taxa de conversão de função cognitiva normal (PD-N) para comprometimento cognitivo leve (PD-MCI) e de PD-N ou PD-MCI para Parkinson-Dementia (PD-D)
Prazo: linha de base e semana 52
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Taxa de conversão de estado cognitivo normal para MCI ou de MCI para demência evidente durante o período de tratamento de 52 semanas
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linha de base e semana 52
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento e desistências
Prazo: Dia 1-372
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Avaliação de quaisquer eventos adversos relacionados ao tratamento e desistências durante todo o período do estudo
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Dia 1-372
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Mudança da linha de base na Escala de Classificação Funcional Cognitiva da Doença de Parkinson (PD-CFRS)
Prazo: linha de base e semana 52
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O PD-CFRS é um questionário curto destinado a explorar uma ampla gama de aspectos funcionais sensíveis para detectar comprometimento cognitivo na DP, minimizando o impacto motor da doença. A escala é administrada a um informante experiente em forma de entrevista por 12 itens selecionados para cobrir o espectro de alterações cognitivas instrumentais observadas na DP nas últimas duas semanas antes da avaliação (explorando, por exemplo, se o paciente teve ou não problemas em lidar com dinheiro, economia doméstica, controlar o horário do tratamento medicamentoso, organizar as atividades diárias, manusear eletrodomésticos, entender como usar o transporte público, resolver imprevistos, explicar o que quer dizer e manusear o celular). A pontuação varia de 0 a 24; quanto maior a pontuação, pior a incapacidade. |
linha de base e semana 52
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Alteração da linha de base na Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS) parte II
Prazo: linha de base, semana 26 e semana 52
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A MDS-UPDRS é uma escala multimodal que avalia deficiência e incapacidade composta por 4 partes.
A Parte II avalia as experiências motoras da vida diária (Faixa 0-52).
Contém 13 questões respondidas pelo participante.
Para cada questão foi atribuída uma pontuação numérica entre 0-4, onde 0 = Normal, 1 = Ligeiro, 2 = Leve, 3 = Moderado, 4 = Grave.
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linha de base, semana 26 e semana 52
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Alteração da linha de base na Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS) parte III
Prazo: linha de base, semana 26 e semana 52
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Alterações em uma escala validada usada para avaliar o desempenho motor.
A MDS-UPDRS é uma escala multimodal que avalia deficiência e incapacidade composta por 4 partes.
A Parte III avalia os sinais motores da DP e é administrada pelo avaliador (Faixa 0-132).
A Parte III contém 33 pontuações baseadas em 18 itens.
Para cada questão foi atribuída uma pontuação numérica entre 0-4, onde 0 = Normal, 1 = Ligeiro, 2 = Leve, 3 = Moderado, 4 = Grave.
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linha de base, semana 26 e semana 52
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Mudança da linha de base no estágio de Hoehn e Yahr
Prazo: linha de base, semana 26 e semana 52
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Este é um estadiamento de 5 pontos da doença de Parkinson.
Quanto maior o estágio pior a incapacidade motora
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linha de base, semana 26 e semana 52
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Alteração da linha de base na atividade da enzima glicocerebrosidase em leucócitos sanguíneos e líquido cefalorraquidiano
Prazo: linha de base e semana 52
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Os efeitos farmacodinâmicos do Ambroxol serão medidos através da alteração da linha de base na atividade da enzima glicocerebrosidase em leucócitos sanguíneos (nmol/mg/h) e líquido cefalorraquidiano (nmol/mL/h), usando o substrato 4-metilumbeliferil-β-D-glucopiranósido. Esta medida de resultado visa investigar se a administração oral de ambroxol é capaz de atingir a via da glicocerebrosidase na DP e aumentar a atividade da enzima GCase em células mononucleares do sangue periférico e no sistema nervoso central. |
linha de base e semana 52
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Penetração de Ambroxol no líquido cefalorraquidiano
Prazo: semana 26 e semana 52
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Avalie a penetração do ambroxol no líquido cefalorraquidiano medindo a proporção (expressa em %) entre os níveis de ambroxol no soro sanguíneo (ng/mL) e no líquido cefalorraquidiano (ng/ml)
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semana 26 e semana 52
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Alterações nos biomarcadores do líquido cefalorraquidiano da neurodegeneração
Prazo: linha de base e semana 52
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Quantificar os efeitos do Ambroxol em biomarcadores de neurodegeneração
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linha de base e semana 52
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Alterações na conectividade funcional em repouso usando ressonância magnética cerebral
Prazo: linha de base e semana 52
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Biomarcador de imagem de neurodegeneração
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linha de base e semana 52
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Mullin S, Smith L, Lee K, D'Souza G, Woodgate P, Elflein J, Hallqvist J, Toffoli M, Streeter A, Hosking J, Heywood WE, Khengar R, Campbell P, Hehir J, Cable S, Mills K, Zetterberg H, Limousin P, Libri V, Foltynie T, Schapira AHV. Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurol. 2020 Apr 1;77(4):427-434. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611.
- Narita A, Shirai K, Itamura S, Matsuda A, Ishihara A, Matsushita K, Fukuda C, Kubota N, Takayama R, Shigematsu H, Hayashi A, Kumada T, Yuge K, Watanabe Y, Kosugi S, Nishida H, Kimura Y, Endo Y, Higaki K, Nanba E, Nishimura Y, Tamasaki A, Togawa M, Saito Y, Maegaki Y, Ohno K, Suzuki Y. Ambroxol chaperone therapy for neuronopathic Gaucher disease: A pilot study. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Feb 2;3(3):200-15. doi: 10.1002/acn3.292. eCollection 2016 Mar.
- Cilia R, Tunesi S, Marotta G, Cereda E, Siri C, Tesei S, Zecchinelli AL, Canesi M, Mariani CB, Meucci N, Sacilotto G, Zini M, Barichella M, Magnani C, Duga S, Asselta R, Solda G, Seresini A, Seia M, Pezzoli G, Goldwurm S. Survival and dementia in GBA-associated Parkinson's disease: The mutation matters. Ann Neurol. 2016 Nov;80(5):662-673. doi: 10.1002/ana.24777. Epub 2016 Oct 3.
- Blandini F, Cilia R, Cerri S, Pezzoli G, Schapira AHV, Mullin S, Lanciego JL. Glucocerebrosidase mutations and synucleinopathies: Toward a model of precision medicine. Mov Disord. 2019 Jan;34(1):9-21. doi: 10.1002/mds.27583. Epub 2018 Dec 27.
- McNeill A, Magalhaes J, Shen C, Chau KY, Hughes D, Mehta A, Foltynie T, Cooper JM, Abramov AY, Gegg M, Schapira AH. Ambroxol improves lysosomal biochemistry in glucocerebrosidase mutation-linked Parkinson disease cells. Brain. 2014 May;137(Pt 5):1481-95. doi: 10.1093/brain/awu020. Epub 2014 Feb 25.
- Migdalska-Richards A, Ko WKD, Li Q, Bezard E, Schapira AHV. Oral ambroxol increases brain glucocerebrosidase activity in a nonhuman primate. Synapse. 2017 Jul;71(7):e21967. doi: 10.1002/syn.21967. Epub 2017 Mar 17.
- Silveira CRA, MacKinley J, Coleman K, Li Z, Finger E, Bartha R, Morrow SA, Wells J, Borrie M, Tirona RG, Rupar CA, Zou G, Hegele RA, Mahuran D, MacDonald P, Jenkins ME, Jog M, Pasternak SH. Ambroxol as a novel disease-modifying treatment for Parkinson's disease dementia: protocol for a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Neurol. 2019 Feb 9;19(1):20. doi: 10.1186/s12883-019-1252-3.
- Winder-Rhodes SE, Evans JR, Ban M, Mason SL, Williams-Gray CH, Foltynie T, Duran R, Mencacci NE, Sawcer SJ, Barker RA. Glucocerebrosidase mutations influence the natural history of Parkinson's disease in a community-based incident cohort. Brain. 2013 Feb;136(Pt 2):392-9. doi: 10.1093/brain/aws318.
- Zunke F, Moise AC, Belur NR, Gelyana E, Stojkovska I, Dzaferbegovic H, Toker NJ, Jeon S, Fredriksen K, Mazzulli JR. Reversible Conformational Conversion of alpha-Synuclein into Toxic Assemblies by Glucosylceramide. Neuron. 2018 Jan 3;97(1):92-107.e10. doi: 10.1016/j.neuron.2017.12.012. Epub 2017 Dec 28.
- Shinotoh H, Tessitore A. Resting-state fMRI sheds light on neural substrates of cognitive decline in Parkinson disease. Neurology. 2014 Nov 25;83(22):2000-1. doi: 10.1212/WNL.0000000000001037. Epub 2014 Oct 29. No abstract available.
- Kulisevsky J, Fernandez de Bobadilla R, Pagonabarraga J, Martinez-Horta S, Campolongo A, Garcia-Sanchez C, Pascual-Sedano B, Ribosa-Nogue R, Villa-Bonomo C. Measuring functional impact of cognitive impairment: validation of the Parkinson's disease cognitive functional rating scale. Parkinsonism Relat Disord. 2013 Sep;19(9):812-7. doi: 10.1016/j.parkreldis.2013.05.007. Epub 2013 Jun 15.
- Parnetti L, Balducci C, Pierguidi L, De Carlo C, Peducci M, D'Amore C, Padiglioni C, Mastrocola S, Persichetti E, Paciotti S, Bellomo G, Tambasco N, Rossi A, Beccari T, Calabresi P. Cerebrospinal fluid beta-glucocerebrosidase activity is reduced in Dementia with Lewy Bodies. Neurobiol Dis. 2009 Jun;34(3):484-6. doi: 10.1016/j.nbd.2009.03.002. Epub 2009 Mar 20.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GR-2018-12366771
- 2021-004565-13 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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