Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Ambroksol jako leczenie modyfikujące przebieg choroby w GBA-PD (AMBITIOUS)

11 sierpnia 2025 zaktualizowane przez: Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

Ambroksol jako leczenie modyfikujące chorobę w celu zmniejszenia ryzyka upośledzenia funkcji poznawczych w chorobie Parkinsona związanej z GBA. Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy 2

Obecne wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne ma na celu zbadanie, czy przedłużone podawanie dużej dawki doustnego ambroksolu przez 52 tygodnie jest bezpieczne, tolerowane, zdolne do zmiany aktywności enzymu glukocerebrozydazy i poziomów alfa-synukleiny w ośrodkowym układzie nerwowym. systemu i ostatecznie, aby zmniejszyć postęp pogorszenia funkcji poznawczych i niepełnosprawności ruchowej u 60 osób z chorobą Parkinsona z mutacjami genu glukocerebrozydazy (GBA1; OMIM 606463).

W trakcie badania uczestnicy zostaną poddani analizie klinicznej, biomarkerowej krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, ocenie neuropsychologicznej i neuroobrazowaniu.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Glukocerebrozydaza (GCaza) jest enzymem lizosomalnym kodowanym przez gen beta-glukozyloceramidazy GBA1 (GBA). Heterozygotyczne mutacje GBA są uznawane za najczęstszy genetyczny czynnik ryzyka choroby Parkinsona (PD), z ogólną częstością nosicielstwa w PD wynoszącą około 10%. Heterozygotyczni nosiciele mutacji GBA mają większe szanse na rozwój PD, a nawet większe na otępienie PD i otępienie z ciałami Lewy'ego. U nosicieli GBA PD zwykle pojawia się w młodszym wieku, co wiąże się z większym ryzykiem otępienia, halucynacji wzrokowych, dysfunkcji autonomicznych i szybszego postępu objawów ruchowych niż u osób niebędących nosicielami, co kończy się ogólnym skróceniem przeżycia.

Mutacje GBA1 zmniejszają funkcję enzymatyczną GCazy, ostatecznie sprzyjając toksycznej akumulacji fibryli alfa-synukleiny (alfa-syn) w ośrodkowym układzie nerwowym. Toksyczna konwersja fizjologicznych konformerów alfa-syn przez glikosfingolipidy powinna być odwracalna na etapie przed włączeniem do fibryli. Dlatego zastosowanie środków zdolnych do zwiększenia aktywności GCazy może mieć potencjał terapeutyczny. Ambroksol jest metabolitem bromoheksyny, która jest stosowana od ponad 30 lat jako dostępny bez recepty środek mukolityczny, o doskonałym profilu bezpieczeństwa i niewielkiej liczbie skutków ubocznych. Penetracja ambroksolu in vivo do mózgu i jego zdolność do zwiększania aktywności GCazy i zmniejszania poziomów alfa-syn została konsekwentnie potwierdzona w kilku badaniach in vitro i in vivo, ale tylko przy wyższej dawce (1,2 g/dobę u ludzi).

Badacze stawiają hipotezę, że największy wpływ Ambroksolu jako środka modyfikującego przebieg choroby będzie miał na sprawność poznawczą, ponieważ to właśnie cecha kliniczna wykazała największą różnicę między nosicielami PD a osobami niebędącymi nosicielami.

Sześćdziesięciu pacjentów, u których zdiagnozowano PD i nosicieli mutacji GBA, zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych do grupy otrzymującej ambroksol w dawce 1,2 g/dobę lub placebo. Preparat galenowy ambroksolu 200 mg na tabletkę i podobne tabletki placebo zostały wyprodukowane ad hoc, a ich użycie w tym badaniu zostało zatwierdzone przez włoską agencję leków (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119).

Badacze dokonają oceny klinicznej i poznawczej w celu ustalenia, czy istnieje jakakolwiek różnica w postępie dysfunkcji poznawczych (pierwszorzędowy punkt końcowy), jak również innych cech motorycznych i niemotorycznych między dwiema grupami leczenia.

Zmierzona zostanie farmakokinetyka (stężenia ambroksolu) i farmakodynamika (aktywność enzymu GCase) eksperymentalnego leku w próbkach krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, jak również biomarkery neurodegeneracji w płynie mózgowo-rdzeniowym (alfa-synukleina, Tau, fosfo-Tau i beta-amyloid-42 ) na początku badania i po doustnym przyjmowaniu ambroksolu przez 12 miesięcy.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

65

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Włochy
      • Milan, Włochy, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
      • Naples, Włochy
        • University of Campania "Luigi Vanvitelli"
      • Pavia, Włochy, 27100
        • IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

17 lat do 76 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Wiek 21-80 lat
  2. Rozpoznanie idiopatycznego PD
  3. Czas trwania objawów ruchowych >5 lat
  4. Heterozygotyczny nosiciel mutacji GBA1.
  5. Zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badawczych, w tym nakłucia lędźwiowego na czczo
  6. Wszyscy uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą uzgodnić ze swoimi partnerami stosowanie podwójnej bariery antykoncepcyjnej lub całkowitą abstynencję podczas udziału w badaniu i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Mężczyźni, którzy przeszli obustronną wazektomię, są trwale bezpłodni.

Kobieta może wziąć udział, jeśli:

  1. Potencjał nieposiadający potomstwa
  2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas wizyty przesiewowej oraz stosować akceptowane metody antykoncepcji określone jako wysoce skuteczne.

Kryteria wyłączenia:

  1. Wtórny i pierwotny parkinsonizm atypowy
  2. Rozpoznanie demencji Parkinsona (kryteria MDS poziom II) lub innych schorzeń, które powodują niemożność zrozumienia i podpisania świadomej zgody
  3. Stopień zaawansowania wg Hoehna i Yahra ≥ 4/5 w warunkach przyjmowania leków
  4. Głęboka stymulacja mózgu
  5. Każdy klinicznie istotny lub niestabilny stan chorobowy, który w opinii głównego badacza lub klinicysty oddelegowanego przez głównego badacza może narazić uczestnika na ryzyko podczas udziału w badaniu (np. przebyta choroba wrzodowa żołądka/dwunastnicy, przewlekła obturacyjna choroba płuc, ciężkie zmiany w wątrobie lub nerkach, poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe (np. zawał mięśnia sercowego, niewyrównana zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna występująca w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową), choroby nowotworowe).
  6. Astma oskrzelowa
  7. Nieprawidłowości, które w ocenie badacza mogłyby uniemożliwić bezpieczne zakończenie rdzenia kręgowego, w tym: leczenie lekami przeciwzakrzepowymi; poważne nieprawidłowości lub wady rozwojowe dolnego odcinka kręgosłupa lub inne zaburzenia kręgosłupa; skaza krwotoczna (np. klinicznie istotne koagulopatie lub małopłytkowość); nadwrażliwość na lidokainę.
  8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  9. Wszyscy uczestnicy w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie podwójnej bariery lub antykoncepcji opartej na abstynencji podczas udziału w badaniu i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
  10. Znana nadwrażliwość na substancję czynną ambroksol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Ambroksol

Chlorowodorek ambroksolu 200 mg tabletki Dawka: 1,2 g na dobę

Schemat eskalacji:

Dzień 1 - 5 200 mg 200 mg raz na dobę Dzień 6 - 10 400 mg 200 mg dwa razy na dobę Dzień 11 - 15 600 mg 200 mg trzy razy na dobę Dzień 16 - 20 800 mg 400 mg dwa razy na dobę Dzień 21 - 25 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg na dobę Dzień 26 - 365 1200 mg 400 mg trzy razy na dobę
Lek: Chlorowodorek ambroksolu
Lek Chlorowodorek ambroksolu 200 mg plus substancje pomocnicze. Proces wytwarzania tabletek 200 mg chlorowodorku ambroksolu będzie przebiegał poprzez granulację na mokro, suszenie, mieszanie i prasowanie do docelowej masy końcowej.
Inne nazwy:
  • Ambroksol
Komparator placebo: Placebo
Substancje pomocnicze
Lek: Placebo
Substancje pomocnicze

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w skali Montreal Cognitive Assessment
Ramy czasowe: punkt wyjściowy i tydzień 52
Ten 30-punktowy test bada globalne funkcje poznawcze i jest zalecany do oceny otępienia Parkinsona. Im niższy wynik, tym gorsze funkcje poznawcze.
punkt wyjściowy i tydzień 52
Zmiana od wartości wyjściowej współczynnika konwersji z prawidłowych funkcji poznawczych (PD-N) na łagodne zaburzenia poznawcze (PD-MCI) oraz z PD-N lub PD-MCI na otępienie z powodu choroby Parkinsona (PD-D)
Ramy czasowe: punkt wyjściowy i tydzień 52
Szybkość konwersji z normalnego stanu poznawczego do MCI lub z MCI do jawnej demencji w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia
punkt wyjściowy i tydzień 52

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem i przerwania leczenia
Ramy czasowe: Dzień 1-372
Ocena wszelkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem i przerwań w całym okresie badania
Dzień 1-372
Zmiana w stosunku do wartości początkowej w Skali Oceny Funkcjonalności Poznawczej Choroby Parkinsona (PD-CFRS)
Ramy czasowe: punkt wyjściowy i tydzień 52

PD-CFRS to krótki kwestionariusz skierowany do zbadania szerokiego zakresu aspektów funkcjonalnych sensownych do wykrycia upośledzenia funkcji poznawczych w PD, minimalizując motoryczny wpływ choroby. Skala jest podawana kompetentnemu informatorowi w formie wywiadu przez 12 pozycji dobranych tak, aby obejmowały spektrum instrumentalnych zmian poznawczych obserwowanych w PD w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed oceną (badanie np. czy pacjent miał problemy z obchodzeniem się z pieniędzmi, gospodarstwo domowe, kontrolowanie harmonogramu leczenia uzależnień, organizowanie codziennych czynności, obsługa domowych urządzeń elektrycznych, rozumienie zasad korzystania z transportu publicznego, rozwiązywanie nieprzewidzianych zdarzeń, wyjaśnianie, co chce się powiedzieć, obsługa telefonu komórkowego).

Wynik waha się od 0 do 24; im wyższy wynik, tym gorsza niepełnosprawność.
punkt wyjściowy i tydzień 52
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w Zunifikowanej skali oceny choroby Parkinsona (MDS-UPDRS) część II Towarzystwa Zaburzeń Ruchowych
Ramy czasowe: punkt wyjściowy, tydzień 26 i tydzień 52
MDS-UPDRS to multimodalna skala oceniająca niepełnosprawność i niepełnosprawność składająca się z 4 części. Część II ocenia doświadczenia motoryczne życia codziennego (zakres 0-52). Zawiera 13 pytań wypełnianych przez uczestnika. Każdemu pytaniu przypisano wynik liczbowy w przedziale od 0 do 4, gdzie 0 = normalny, 1 = lekki, 2 = łagodny, 3 = umiarkowany, 4 = ciężki.
punkt wyjściowy, tydzień 26 i tydzień 52
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w Ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona (MDS-UPDRS) część III Towarzystwa Zaburzeń Ruchowych
Ramy czasowe: punkt wyjściowy, tydzień 26 i tydzień 52
Zmiany w zatwierdzonej skali stosowanej do oceny sprawności motorycznej. MDS-UPDRS to multimodalna skala oceniająca niepełnosprawność i niepełnosprawność składająca się z 4 części. Część III ocenia objawy motoryczne PD i jest przeprowadzana przez oceniającego (zakres 0-132). Część III zawiera 33 partytury oparte na 18 pozycjach. Każdemu pytaniu przypisano wynik liczbowy w przedziale od 0 do 4, gdzie 0 = normalny, 1 = lekki, 2 = łagodny, 3 = umiarkowany, 4 = ciężki.
punkt wyjściowy, tydzień 26 i tydzień 52
Zmiana od wartości wyjściowej w fazie Hoehna i Yahra
Ramy czasowe: punkt wyjściowy, tydzień 26 i tydzień 52
Jest to 5-punktowa ocena stopnia zaawansowania choroby Parkinsona. Im wyższy stopień tym gorsza niepełnosprawność ruchowa
punkt wyjściowy, tydzień 26 i tydzień 52
Zmiana w stosunku do wartości początkowej aktywności enzymu glukocerebrozydazy w leukocytach krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym
Ramy czasowe: punkt wyjściowy i tydzień 52

Działanie farmakodynamiczne ambroksolu będzie mierzone poprzez zmianę aktywności enzymu glukocerebrozydazy w stosunku do wartości wyjściowej w leukocytach krwi (nmol/mg/h) i płynie mózgowo-rdzeniowym (nmol/ml/h), przy użyciu substratu 4-metyloumbelliferylo-β-D-glukopiranozydu.

Ta miara wyników ma na celu zbadanie, czy doustne podawanie ambroksolu jest w stanie ukierunkować szlak glukocerebrozydazy w PD i zwiększyć aktywność enzymu GCazy w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej iw ośrodkowym układzie nerwowym.
punkt wyjściowy i tydzień 52
Penetracja ambroksolu do płynu mózgowo-rdzeniowego
Ramy czasowe: tydzień 26 i tydzień 52
Ocenić przenikanie ambroksolu do płynu mózgowo-rdzeniowego, mierząc stosunek (wyrażony w %) między stężeniem ambroksolu w surowicy krwi (ng/ml) a płynem mózgowo-rdzeniowym (ng/ml).
tydzień 26 i tydzień 52
Zmiany biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego neurodegeneracji
Ramy czasowe: punkt wyjściowy i tydzień 52
Oceń ilościowo wpływ ambroksolu na biomarkery neurodegeneracji
punkt wyjściowy i tydzień 52
Zmiany w funkcjonalnej łączności w spoczynku za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu
Ramy czasowe: punkt wyjściowy i tydzień 52
Obrazowanie biomarkera neurodegeneracji
punkt wyjściowy i tydzień 52

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

Współpracownicy

IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
University of Campania Luigi Vanvitelli

Śledczy

  • Główny śledczy: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

9 marca 2022

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

15 grudnia 2024

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

20 grudnia 2024

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

28 stycznia 2022

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

10 marca 2022

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

18 marca 2022

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

14 sierpnia 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

11 sierpnia 2025

Ostatnia weryfikacja

1 sierpnia 2025

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • GR-2018-12366771
  • 2021-004565-13 (Numer EudraCT)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAK

Opis planu IPD

Dane uzyskane w ramach tego badania mogą zostać przekazane wykwalifikowanym naukowcom zainteresowanym naukowo chorobą Parkinsona związaną z GBA. Udostępnione dane lub próbki zostaną zakodowane i nie będą zawierały żadnych chronionych informacji zdrowotnych. Warunkiem udostępnienia danych wnioskodawcy jest pozytywne rozpatrzenie wniosku oraz zawarcie wszelkich obowiązujących umów (np. umowy przekazania materiału).

Ramy czasowe udostępniania IPD

Żądania danych można składać począwszy od 9 miesięcy po opublikowaniu artykułu, a dane będą udostępniane przez okres do 24 miesięcy. Przedłużenia będą rozpatrywane indywidualnie.

Kryteria dostępu do udostępniania IPD

Dostępu do danych poszczególnych uczestników badania mogą żądać wykwalifikowani badacze prowadzący niezależne badania naukowe i zostanie on udzielony po przejrzeniu i zatwierdzeniu propozycji badań i Planu analizy statystycznej oraz podpisaniu umowy o udostępnianiu danych. Aby uzyskać więcej informacji lub złożyć wniosek, skontaktuj się z P.I. badania (roberto.cilia@istituto-besta.it)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj