Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Ambroxol som en sykdomsmodifiserende behandling ved GBA-PD (AMBITIOUS)

11. august 2025 oppdatert av: Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

Ambroxol som en sykdomsmodifiserende behandling for å redusere risikoen for kognitiv svikt ved GBA-assosiert Parkinsons sykdom. En multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, fase 2-forsøk

Den nåværende multisenter, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte kliniske studien vil undersøke om langvarig administrering av høydose oral Ambroxol over 52 uker er trygg, tolerabel, i stand til å endre glucocerebrosidase enzymaktivitet og alfa-synukleinnivåer i sentralnervesystemet system og, til slutt, å redusere progresjonen av kognitiv nedgang og motorisk funksjonshemming hos 60 personer med Parkinsons sykdom med mutasjoner av glucocerebrosidase-genet (GBA1; OMIM 606463).

Deltakerne vil gjennomgå klinisk, biomarkørblod- og cerebrospinalvæskeanalyse, nevropsykologisk, nevroimaging vurdering gjennom hele studiet.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Glucocerebrosidase (GCase) er et lysosomalt enzym kodet av GBA1 beta-glukosylceramidase-genet (GBA). Heterozygote GBA-mutasjoner er anerkjent som den hyppigste genetiske risikofaktoren for Parkinsons sykdom (PD), med en total bærerfrekvens på omtrent 10 % ved PD. Heterozygote bærere av GBA-mutasjoner har økt sjanse for å utvikle PD og enda høyere for PD demens og demens med Lewy Bodies. Hos GBA-bærere oppstår PD vanligvis i tidligere alder ved debut, høyere risiko for demens, visuelle hallusinasjoner, autonom dysfunksjon og raskere progresjon av motoriske symptomer enn ikke-bærere, som kulminerer i en samlet redusert overlevelse.

GBA1-mutasjoner reduserer den enzymatiske funksjonen til GCase, og fremmer til slutt den toksiske akkumuleringen av alfa-synuklein (alfa-syn) fibriller i hele sentralnervesystemet. Den toksiske omdannelsen av fysiologiske alfa-syn-konformatorer av glykosfingolipider bør være reversibel på et stadium før inkorporering i fibriller. Derfor kan bruk av midler som er i stand til å øke GCase-aktivitet ha et terapeutisk potensial. Ambroxol er en metabolitt av bromheksin som har blitt brukt i over 30 år som et reseptfritt mukolytikum, med en utmerket sikkerhetsprofil med få bivirkninger. Hjernepenetreringen av Ambroxol in vivo og dets evne til å øke GCase-aktivitet og redusere alfa-syn-nivåer er konsekvent bekreftet i flere in vitro- og in vivo-studier, men bare ved en høyere dose (1,2 g/dag hos mennesker).

Etterforskerne antar at den største effekten av Ambroxol som et sykdomsmodifiserende middel vil være på kognitiv ytelse, fordi det er den kliniske egenskapen som viste størst forskjell mellom PD-bærere og ikke-bærere.

Seksti pasienter diagnostisert med PD og bærere av GBA-mutasjoner vil bli rekruttert og tilfeldig allokert til enten Ambroxol 1,2 g/dag eller placebo. Galenisk formulering av Ambroxol 200 mg per tablett og lignende Placebo-tabletter er produsert ad hoc, og bruken av dem i denne studien er autorisert av det italienske legemiddelverket (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119).

Etterforskerne vil administrere kliniske og kognitive vurderinger for å avgjøre om det er noen forskjell i progresjonen av kognitiv dysfunksjon (primært endepunkt) samt andre motoriske og ikke-motoriske funksjoner mellom de to behandlingsarmene.

Farmakokinetikk (Ambroxol-legemiddelnivåer) og farmakodynamikk (GCase-enzymaktivitet) til det eksperimentelle legemidlet i blod- og cerebrospinalvæskeprøver vil bli målt samt nevrodegenerasjonsbiomarkører i cerebrospinalvæsken (alfa-synuklein, Tau, fosfo-Tau og beta-amyloid-42 ) ved baseline og etter inntak av oral Ambroxol i 12 måneder.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

65

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Italia
      • Milan, Italia, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
      • Naples, Italia
        • University of Campania "Luigi Vanvitelli"
      • Pavia, Italia, 27100
        • IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

17 år til 76 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Alder 21-80 år
  2. Diagnose av idiopatisk PD
  3. Varighet av motoriske symptomer >5 år
  4. Heterozygot bærer av en GBA1-mutasjon.
  5. I stand til å overholde alle studieprosedyrer, inkludert fastende lumbalpunksjon
  6. Alle mannlige og kvinnelige deltakere i fertil alder må avtale med partnerne sine om å bruke dobbel barriere prevensjon eller total avholdenhet under studiedeltakelsen og i 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet.

Mannlige deltakere som har fått bilateral vasektomi er permanent sterile.

En kvinne kan delta hvis hun er av:

  1. Ikke-fertil potensial
  2. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screeningbesøket og bruke aksepterte prevensjonsmetoder definert som svært effektive.

Ekskluderingskriterier:

  1. Sekundær og primær atypisk parkinsonisme
  2. Diagnose av Parkinson-demens (MDS nivå II-kriterier) eller andre tilstander som resulterer i manglende evne til å forstå og signere det informerte samtykket
  3. Hoehn & Yahr stadium ≥ 4/5 i tilstanden medikament-ON
  4. Dyp hjernestimulering
  5. Enhver klinisk signifikant eller ustabil medisinsk tilstand som etter hovedforskeren eller klinikeren delegert av hovedetterforskeren kan sette deltakeren i fare når han deltar i studien (f.eks. tidligere magesår i magen/duodenum, kronisk obstruktiv lungesykdom, alvorlige lever- eller nyreforandringer, alvorlig kardiovaskulær hendelse (f.eks. hjerteinfarkt, dekompensert kongestiv hjertesvikt, lungeemboli som oppstår innen 6 måneder før screeningbesøket), neoplastiske sykdommer).
  6. Bronkitt astma
  7. Abnormiteter som kan utelukke sikker komplettering av ryggmargen etter etterforskerens mening, inkludert: behandling med antikoagulantia; alvorlige abnormiteter eller misdannelser i nedre ryggrad eller andre ryggradslidelser; blødende diatese (f.eks. klinisk signifikante koagulopatier eller trombocytopeni); overfølsomhet for lidokain.
  8. Gravide eller ammende kvinner.
  9. Alle deltakere i fertil alder som er uenige i å bruke prevensjon med dobbel barriere eller abstinens mens de deltar i studien og i 2 uker etter siste dose studiemedisin;
  10. Kjent overfølsomhet overfor virkestoffet Ambroxol eller overfor noen av dets hjelpestoffer.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Ambroxol

Ambroxol hydrochloride 200 mg tabletter Dose: 1,2 g daglig

Opptrappingsplan:

Dag 1 - 5 200 mg 200 mg en gang daglig Dag 6 - 10 400 mg 200 mg to ganger daglig Dag 11 - 15 600 mg 200 mg tre ganger daglig Dag 16 - 20 800 mg 400 mg to ganger daglig Dag 21 - 25 1000 mg 400 mg + 200 mg + 400 mg daglig Dag 26 - 365 1200 mg 400 mg tre ganger daglig
Legemiddel: Ambroxol hydroklorid
Legemiddel Ambroxol hydrochloride 200 mg pluss hjelpestoffer. Produksjonsprosessen for 200 mg Ambroxol hydroklorid-tabletter vil bli utført ved våtgranulering, tørking, blanding og komprimering til målvekten.
Andre navn:
  • Ambroxol
Placebo komparator: Placebo
Hjelpestoffer
Legemiddel: Placebo
Hjelpestoffer

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endring fra baseline i Montreal Cognitive Assessment-poengsum
Tidsramme: baseline og uke 52
Denne 30-punktstesten undersøker globale kognitive funksjoner, og den har blitt anbefalt for vurdering av Parkinsons demens. Jo lavere skåre jo dårligere er de kognitive funksjonene.
baseline og uke 52
Endring fra baseline i konverteringsrate fra normal kognitiv funksjon (PD-N) til mild kognitiv svikt (PD-MCI) og fra PD-N eller PD-MCI til Parkinson-demens (PD-D)
Tidsramme: baseline og uke 52
Konverteringsrate fra normal kognitiv status til MCI eller fra MCI til åpen demens i løpet av den 52 uker lange behandlingsperioden
baseline og uke 52

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av behandlingsrelaterte uønskede hendelser og frafall
Tidsramme: Dag 1-372
Vurdering av eventuelle behandlingsrelaterte bivirkninger og frafall gjennom hele studieperioden
Dag 1-372
Endring fra baseline i Parkinson Disease Cognitive Functional Rating Scale (PD-CFRS)
Tidsramme: baseline og uke 52

PD-CFRS er et kort spørreskjema adressert for å utforske et bredt spekter av funksjonelle aspekter som er fornuftige for å oppdage kognitiv svikt ved PD, og ​​minimere den motoriske virkningen av sykdommen. Skalaen administreres til en kunnskapsrik informant i intervjuform av 12 elementer valgt for å dekke spekteret av instrumentelle kognitive endringer sett i PD i løpet av de siste to ukene før evalueringen (for å undersøke for eksempel om pasienten har hatt problemer med å håndtere penger eller ikke, innenlandsøkonomi, kontrollere behandlingsplanen for narkotika, organisere daglige aktiviteter, håndtere elektriske apparater i hjemmet, forstå hvordan man bruker offentlig transport, løse uforutsette hendelser, forklare ting han/hun vil si og håndtere mobiltelefonen).

Poengsummen varierer fra 0 til 24; jo høyere poengsum jo verre funksjonshemming.
baseline og uke 52
Endring fra baseline i Movement Disorder Society Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) del II
Tidsramme: baseline, uke 26 og uke 52
MDS-UPDRS er en multimodal skala som vurderer funksjonshemming og funksjonshemming som består av 4 deler. Del II vurderer motoriske opplevelser av dagliglivet (område 0-52). Den inneholder 13 spørsmål fylt ut av deltakeren. For hvert spørsmål ble det gitt en numerisk poengsum mellom 0-4, der 0 = Normal, 1 = Lett, 2 = Mild, 3 = Moderat, 4 = Alvorlig.
baseline, uke 26 og uke 52
Endring fra baseline i Movement Disorder Society Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) del III
Tidsramme: baseline, uke 26 og uke 52
Endringer på en validert skala brukt til å vurdere motorisk ytelse. MDS-UPDRS er en multimodal skala som vurderer funksjonshemming og funksjonshemming som består av 4 deler. Del III vurderer de motoriske tegnene på PD og administreres av vurderer (område 0-132). Del III inneholder 33 poeng basert på 18 elementer. For hvert spørsmål ble det gitt en numerisk poengsum mellom 0-4, der 0 = Normal, 1 = Lett, 2 = Mild, 3 = Moderat, 4 = Alvorlig.
baseline, uke 26 og uke 52
Endring fra baseline i Hoehn og Yahr stadium
Tidsramme: baseline, uke 26 og uke 52
Dette er en 5-punkts stadie av Parkinsons sykdom. Jo høyere trinn, desto verre er motorisk funksjonshemming
baseline, uke 26 og uke 52
Endring fra baseline i glucocerebrosidase enzymaktivitet i blodleukocytter og cerebrospinalvæske
Tidsramme: baseline og uke 52

Farmakodynamiske effekter av Ambroxol vil bli målt gjennom endringen fra baseline i glucocerebrosidase enzymaktivitet i blodleukocytter (nmol/mg/t) og cerebrospinalvæske (nmol/mL/t), ved bruk av substratet 4-metylumbelliferyl-β-D-glukopyranosid.

Dette resultatmålet tar sikte på å undersøke om oral administrering av ambroxol er i stand til å målrette glukocerebrosidaseveien i PD og øke GCase-enzymaktiviteten i perifere mononukleære blodceller og i sentralnervesystemet.
baseline og uke 52
Penetrering av Ambroxol i cerebrospinalvæsken
Tidsramme: uke 26 og uke 52
Vurder ambroxol cerebrospinalvæskepenetrasjon ved å måle forholdet (uttrykt i %) mellom ambroxolnivåer i blodserum (ng/ml) og i cerebrospinalvæsken (ng/ml)
uke 26 og uke 52
Endringer i cerebrospinalvæske biomarkører for nevrodegenerasjon
Tidsramme: baseline og uke 52
Kvantifiser effekten av Ambroxol på biomarkører for nevrodegenerasjon
baseline og uke 52
Endringer i funksjonell tilkobling i hvile ved hjelp av magnetisk resonansavbildning av hjernen
Tidsramme: baseline og uke 52
Bildebiomarkør for nevrodegenerasjon
baseline og uke 52

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta

Samarbeidspartnere

IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation
University of Campania Luigi Vanvitelli

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Roberto Cilia, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

9. mars 2022

Primær fullføring (Faktiske)

15. desember 2024

Studiet fullført (Faktiske)

20. desember 2024

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

28. januar 2022

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

10. mars 2022

Først lagt ut (Faktiske)

18. mars 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

14. august 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

11. august 2025

Sist bekreftet

1. august 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • GR-2018-12366771
  • 2021-004565-13 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Data innhentet gjennom denne studien kan gis til kvalifiserte forskere med akademisk interesse for GBA-assosiert Parkinsons sykdom. Data eller prøver som deles vil bli kodet, uten beskyttet helseinformasjon inkludert. Godkjenning av forespørselen og utførelse av alle gjeldende avtaler (dvs. en avtale om materialoverføring) er en forutsetning for deling av data med den forespørrende parten.

IPD-delingstidsramme

Dataforespørsler kan sendes inn fra og med 9 måneder etter publisering av artikkelen, og dataene vil bli gjort tilgjengelige i opptil 24 måneder. Utvidelser vil bli vurdert fra sak til sak.

Tilgangskriterier for IPD-deling

Tilgang til individuelle testdeltakerdata kan bes om av kvalifiserte forskere som engasjerer seg i uavhengig vitenskapelig forskning, og vil bli gitt etter gjennomgang og godkjenning av et forskningsforslag og statistisk analyseplan og gjennomføring av en datadelingsavtale. For mer informasjon eller for å sende inn en forespørsel, vennligst kontakt P.I. av studien (roberto.cilia@istituto-besta.it)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere