Ambroxol come trattamento modificante la malattia nel GBA-PD (AMBITIOUS)

La glucocerebrosidasi (GCase) è un enzima lisosomiale codificato dal gene GBA1 beta-glucosilceramidasi (GBA). Le mutazioni GBA eterozigoti sono riconosciute come il fattore di rischio genetico più frequente per la malattia di Parkinson (MdP), con una frequenza di portatori complessiva di circa il 10% nella MdP. I portatori eterozigoti di mutazioni GBA hanno maggiori probabilità di sviluppare PD e ancora più alti per PD demenza e demenza con corpi di Lewy. Nei portatori di GBA, il morbo di Parkinson di solito si manifesta in età precoce all'esordio, con un rischio più elevato di demenza, allucinazioni visive, disfunzione autonomica e una progressione più rapida dei sintomi motori rispetto ai non portatori, culminando in una sopravvivenza complessiva ridotta.

Le mutazioni GBA1 riducono la funzione enzimatica di GCase, promuovendo infine l'accumulo tossico di fibrille alfa-sinucleina (alfa-syn) in tutto il sistema nervoso centrale. La conversione tossica dei conformeri alfa-syn fisiologici da parte dei glicosfingolipidi dovrebbe essere reversibile in una fase precedente all'incorporazione nelle fibrille. Pertanto, l'uso di agenti in grado di potenziare l'attività di GCase potrebbe avere un potenziale terapeutico. L'ambroxolo è un metabolita della bromexina utilizzato da oltre 30 anni come mucolitico da banco, con un eccellente profilo di sicurezza e pochi effetti collaterali. La penetranza cerebrale di Ambroxol in vivo e la sua capacità di aumentare l'attività GCase e ridurre i livelli di alfa-syn è stata costantemente confermata in diversi studi in vitro e in vivo, ma solo a dosi più elevate (1,2 g/giorno nell'uomo).

I ricercatori ipotizzano che il maggiore impatto di Ambroxol come agente modificante la malattia sarà sulle prestazioni cognitive, perché è la caratteristica clinica che ha mostrato la maggiore differenza tra portatori di PD e non portatori.

Sessanta pazienti con diagnosi di PD e portatori di mutazioni GBA saranno reclutati e assegnati in modo casuale a Ambroxol 1,2 g/die o Placebo. La formulazione galenica di Ambroxol 200 mg per compressa e simili compresse di Placebo sono state realizzate ad hoc e il loro utilizzo in questo studio è stato autorizzato dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA; Provvedimento 2021-004565-13 SC23119).

Gli investigatori somministreranno valutazioni cliniche e cognitive per determinare se vi è qualche differenza nella progressione della disfunzione cognitiva (endpoint primario) così come altre caratteristiche motorie e non motorie tra i due bracci di trattamento.

Saranno misurate la farmacocinetica (livelli del farmaco Ambroxol) e la farmacodinamica (attività dell'enzima GCase) del farmaco sperimentale in campioni di sangue e liquido cerebrospinale, nonché biomarcatori di neurodegenerazione nel liquido cerebrospinale (alfa-sinucleina, Tau, fosfo-Tau e beta amiloide-42 ) al basale e dopo l'assunzione di Ambroxol orale per 12 mesi.