국소 진행성/전이성 고형 종양에서 CAR-DC 백신과 PD-1 항체의 조합
국소 진행성/전이성 고형 종양에 대한 PD-1 항체와 함께 KRAS 돌연변이 펩티드가 탑재된 자가 EphA-2 표적 키메라 항원 수용체 수지상 세포 백신의 파일럿 임상 시험.
연구 개요
상태
상세 설명
치료용 암 백신, 특히 DC 기반 백신은 면역 체크포인트 차단 항체 및 키메라 항원 수용체 T 세포와 함께 광범위하게 추구되는 면역 접근법입니다. DC는 종양 항원을 삼켜 처리하고 T 세포에 제시하여 강력하고 종양 특이적인 면역 반응을 시작할 수 있습니다. 그러나 치료용 암 백신의 임상 결과는 여전히 열악하며 객관적인 반응률은 ~15%를 거의 넘지 않습니다. DC의 성숙 및 활성화는 항종양 반응을 유발하는 데 필요한 단계입니다. 그러나 종양 침윤 수지상 세포(TIDC)가 일반적으로 종양 미세 환경(TME) 발달에 중심적인 역할을 하는 미성숙하거나 허용되는 표현형을 갖는다는 것이 점차 분명해지고 있습니다. 결과적으로 TIDC의 오작동은 종양 침윤 T 세포의 침투 및 기능을 억제하고 면역 억제 조절 T 세포로 전환시킬 수 있습니다.
우리의 이전 연구에서, 우리는 EphA2 항원, CD8a transmembrane, tandem DC 특이적 활성화 도메인을 표적으로 하는 scFv 도메인을 포함하는 새로운 CAR-DC(Chimeric antigen receptor engineered dendritic cells)를 구성했습니다. 조작된 CAR-DC는 TME에서 종양 표적과 접촉할 때 활성화되었고 결과적으로 면역 시스템 인간화 고형 종양 마우스 모델에서 항원 특이적 T 세포의 세포독성을 증가시켰습니다. 우리의 CAR-DC 설계는 고형 종양에 효과적인 백신 전략을 제공합니다. 따라서 우리는 항-EphA2 CAR 및 KRAS 돌연변이 펩타이드(KRAS-EphA-2-CAR-DC)로 조작된 자가 CAR-DC 백신을 설계했으며, 이는 동물 모델에서 상관관계가 있는 KRAS 돌연변이를 발현하는 종양의 성장을 억제할 수 있습니다. 또한 ICB 억제제의 조합은 면역억제성 TME를 더욱 역전시키고 전체적으로 T 세포 반응을 활성화할 수 있습니다. 이 파일럿 연구에서 우리는 국소 진행성/전이성 고형 종양 환자에서 PD-1 항체와 결합된 KRAS-EphA-2-CAR-DC의 안전성, 효능 및 면역 반응을 평가하는 것을 목표로 합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, 중국, 100853
- Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18-75세(포함).
- ECOG 수행도 ≤2 및 예상 수명이 3개월 이상입니다.
- 스크리닝 전 6개월 이내에 종양 EphA2 양성(≥20%) 및 KRAS 돌연변이(G12V 또는 G12D 또는 G12C)의 기록과 함께 조직병리학 또는 세포학에 의해 확인된 국소 진행성/전이성 고형 종양. 두 번째 악성 종양이 허용됩니다.
- 표준 최전선 요법에 대한 임상 반응이 없거나 표준 요법이 존재하지 않습니다. 표준 요법을 거부했거나 표준 요법에 접근할 수 없는 환자가 등록될 수 있으며 접근 부족에 대한 이유를 문서화해야 합니다. PD-1/PD-L1 발현, dMMR 및 TMB 수준에 관계없이 항-PD-1/PD-L1 항체로 이전 치료가 허용됩니다.
- RECIST 버전 1.1에 따라 기준선에서 최소 하나의 측정 가능한 병변.
- 다음 기준에 의해 정의된 적절한 장기 기능: ANC ≥1000 세포/μL; 혈소판 수 ≥80,000/μL; 헤모글로빈 ≥8.0g/dL; 혈청 AST 및 혈청 ALT, ≤3.0 x ULN(간 전이 환자의 경우 ≤5 x ULN); 총 혈청 빌리루빈 ≤3.0 x ULN); 혈청 크레아티닌 ≤2 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥45 mL/min.
- 절제 또는 큰 바늘 림프절 또는 조직 생검을 받거나, 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 조직 블록 또는 새로 절단된 염색되지 않은 슬라이드를 제공할 의향이 있습니다.
- 치료를 시행하는 기관에서 예정된 모든 방문 및 평가를 기꺼이 완료합니다.
- 서면 동의서를 읽고 이해하고 제공할 수 있습니다.
제외 기준:
- KRAS(G12V 또는 G12D 또는 G12C) 생식계열 돌연변이를 가짐.
- 활동성 중추신경계 질환 침범(단, 임상적으로 안정적이고 개입이 필요하지 않은 등록 최소 4주 전에 뇌 전이 치료를 받은 적이 있는 환자는 허용), 또는 NCI CTCAE 등급 ≥3 약물 관련 CNS 독성의 이전 병력.
- 이전 장기 동종이식 이식 또는 동종 조혈모세포 이식.
- 통제되지 않는 활성 바이러스, 세균 또는 전신 진균 감염의 증거.
- 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 대한 알려진 양성 테스트 결과.
- B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV)의 활성 감염.
- 등록 전 28일 이내에 면역억제제 또는 면역억제 용량의 전신 코르티코스테로이드(>10 mg/day 프레드니손 또는 등가물)를 복용한 자가면역 질환의 병력(지난 5년 이내) 또는 위험이 있는 환자. 그러나 단기 코스의 코르티코스테로이드(예: 항체 약물 투여 전 사전투약)를 받은 환자는 연구에 참가할 수 있습니다.
- 등록 전 4주 이내의 주요 외상 또는 대수술.
- KRAS 돌연변이(G12V 또는 G12D 또는 G12C) 및 EphA2를 포함하는 이전 치료.
- 예방 접종 전 2주 이내에 전신 화학 요법 및 기타 개입.
- 4주 이내에 다른 임상시험에 참여하거나 철회합니다.
- 심각한 근본적인 의학적(예: 폐, 신장, 간, 위장 또는 신경학적) 또는 정신 질환 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하는 문제.
- 연구 등록 후 30일 이내에 백신 접종.
- 임신, 수유 또는 모유 수유 여성.
- 연구자들은 다른 이유가 임상 시험에 적합하지 않다고 생각합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: KRAS-EphA-2-CAR-DC + 항-PD-1 항체
프라이밍 단계에서 아브락산과 시클로포스파미드의 컨디셔닝 화학요법 요법은 백신 접종 3일 전에 투여되고 KRAS-EphA-2-CAR-DC 백신은 1주차의 0일과 7일에 주입됩니다. 추가접종 단계에서는 KRAS-EphA-2-CAR-DC 백신을 5주차부터 4주마다 1회씩 총 6~8회 접종하고, 유지백신은 8주마다 1회씩 접종한다. 항-PD-1 항체는 부스트 단계(5주차의 3일차)에서 KRAS-EphA-2-CAR-DC 백신의 첫 번째 투여 후 2일에 투여되고 이후 매 4주마다 다음과 같이 투여됩니다.
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5일차에 아브락산 125mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
-4일째 시클로포스파마이드 300mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
정맥 항 PD-1 항체 200mg/일.
다른 이름들:
용량당 5~10 × 10^6 CAR-DC를 정맥 주사로 투여합니다.
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실험적: KRAS-EphA-2-CAR-DC + 항PD-1 항체 및 항CTLA4 항체
프라이밍 단계에서는 접종 3일 전 아브락산과 시클로포스파미드의 조건화 화학요법을 투여하고, 1주차 0일차와 7일차에 KRAS-EphA-2-CAR-DC 백신을 주입한다. 추가 단계에서는 KRAS-EphA-2-CAR-DC 백신을 5주차부터 8주마다 1회 주입합니다. 항-PD-1 항체 및 항-CTLA4 항체는 추가 단계(5주차의 3일차)에서 KRAS-EphA-2-CAR-DC 백신의 첫 번째 투여 후 2일에 투여되고 이후 3주마다 4회 투여됩니다. 그 후 다음과 같은 기간까지 3주마다 1회 항PD-1 항체를 투여합니다.
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5일차에 아브락산 125mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
-4일째 시클로포스파마이드 300mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
정맥 항 PD-1 항체 200mg/일.
다른 이름들:
정맥 내 항-CTLA4 항체 1mg/kg/일
다른 이름들:
용량당 5~10 × 10^6 CAR-DC를 정맥 주사로 투여합니다.
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실험적: KRAS-EphA-2-CAR-DC
프라이밍 단계에서는 접종 3일 전 아브락산과 시클로포스파미드의 조건화 화학요법을 투여하고, 1주차 0일차와 7일차에 KRAS-EphA-2-CAR-DC 백신을 주입한다. 추가 단계에서는 KRAS-EphA-2-CAR-DC 백신을 5주차부터 4주마다 1회 투여하여 총 6~8회 투여한 후, 유지 예방접종을 다음 기간까지 8주마다 1회 투여합니다.
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5일차에 아브락산 125mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
-4일째 시클로포스파마이드 300mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
용량당 5~10 × 10^6 CAR-DC를 정맥 주사로 투여합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 관련 부작용(AE)의 발생률
기간: 2 년
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치료 개시 후 안전성 프로파일을 결정하고 CTCAE v5.0에 의해 이러한 독성을 등급화합니다.
사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 면역 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)과 같은 AE는 미국 이식 및 세포 치료 학회(ASTCT) 기준에 따라 등급이 매겨졌습니다.
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2 년
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면역 반응
기간: 말초 혈액: 기준선, 9주 전 매주, 9주 후부터 마지막 백신 접종까지 각 백신 접종 전 및 마지막 백신 접종 후 1년. 종양 조직: 기준선, 3주 및 후속 시기는 피험자의 상태에 따라 수행됩니다.
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면역 반응은 말초 혈액 및 종양 샘플에서 백신 반응성 T 세포 및 신생항원 반응성 T 세포뿐만 아니라 다른 면역 세포의 표현형 및 기능 분석에 의해 평가될 것입니다.
반응은 사전 백신 접종에 비해 3배 이상 증가한 것으로 정의됩니다.
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말초 혈액: 기준선, 9주 전 매주, 9주 후부터 마지막 백신 접종까지 각 백신 접종 전 및 마지막 백신 접종 후 1년. 종양 조직: 기준선, 3주 및 후속 시기는 피험자의 상태에 따라 수행됩니다.
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임상 반응
기간: 2년
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임상 반응은 RECIST 1.1 및 iRECIST 기준에 따라 결정됩니다.
반응률은 CR 및 PR을 달성한 환자의 비율입니다.
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2년
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질병 조절
기간: 2년
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질병 조절은 RECIST 1.1 및 iRECIST 기준에 따라 결정됩니다.
질병 조절률은 CR, PR 및 SD를 달성하는 환자의 비율입니다.
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2년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: 2 년
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PFS는 KRAS-EphA-2-CAR-DC 주입부터 문서화된 질병 진행 또는 사망까지의 시간으로 정의됩니다.
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2 년
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전체 생존(OS)
기간: 2 년
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OS는 KRAS-EphA-2-CAR-DCs 주입부터 사망 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
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2 년
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응답 시간(TTR)
기간: 2 년
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TTR은 KRAS-EphA-2-CAR-DCs 주입부터 연구자가 iRECIST 기준을 기반으로 처음 평가한 CR 또는 PR까지의 시간으로 정의됩니다.
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2 년
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응답 기간(DOR)
기간: 2 년
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DOR은 객관적 반응(OR)부터 반응자 사이에서 문서화된 종양 진행 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
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2 년
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혈청 내 사이토카인 수준
기간: 말초 혈액 샘플은 0일, 3일, 7일, 10일, 22일, 각 백신 접종 전날부터 마지막 백신 접종까지 그리고 마지막 백신 접종 후 1년에 수집됩니다. 종양 조직은 기준선, 5주 전날 및 조합 후에 수집됩니다.
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사이토카인은 주로 IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12(p70), TNF-α를 포함한다.
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말초 혈액 샘플은 0일, 3일, 7일, 10일, 22일, 각 백신 접종 전날부터 마지막 백신 접종까지 그리고 마지막 백신 접종 후 1년에 수집됩니다. 종양 조직은 기준선, 5주 전날 및 조합 후에 수집됩니다.
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KRAS-EphA-2-CAR-DC의 수 및 사본 수
기간: 말초 혈액 샘플은 0일, 3일, 7일, 10일, 22일, 각 백신 접종 전날과 마지막 백신 접종 후 1년에 수집됩니다. 종양 조직은 기준선, 5주 전날 및 조합 후에 수집됩니다.
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KRAS-EphA-2-CAR-DC의 수 및 복제 수는 말초 혈액 및 종양 조직의 수로 평가되었습니다.
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말초 혈액 샘플은 0일, 3일, 7일, 10일, 22일, 각 백신 접종 전날과 마지막 백신 접종 후 1년에 수집됩니다. 종양 조직은 기준선, 5주 전날 및 조합 후에 수집됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Yang Xu, Ph.D, Zhejiang University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
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- 병리학적 과정
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- 탄화수소, alicyclic
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- 항체, 모노클로 날, 인간화
- 항체, 모노클로 날
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기타 연구 ID 번호
- CHN-PLAGH-BT-074
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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