- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT05631899
Combinação de vacina CAR-DC e anticorpo PD-1 em tumores sólidos locais avançados/metastáticos
Um Teste Clínico Piloto de Vacina de Células Dendríticas de Receptor de Antígeno Quimérico Direcionado a EphA-2 Autólogo Carregado com Peptídeo Mutante KRAS em Combinação com Anticorpo PD-1 para Tumores Sólidos Avançados/Metastáticos Locais.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Vacinas terapêuticas contra o câncer, especialmente vacinas baseadas em DC, são abordagens imunes extensivamente buscadas, além de anticorpos de bloqueio de ponto de verificação imunológico e células T receptoras de antígenos quiméricos. As DCs podem englobar, processar e apresentar antígenos tumorais às células T, iniciando assim uma resposta imune potente e específica do tumor. No entanto, os resultados clínicos das vacinas terapêuticas contra o câncer ainda permanecem insatisfatórios, com taxas de resposta objetiva que raramente excedem ~15%. A maturação e ativação das DCs são etapas necessárias para desencadear as respostas antitumorais. No entanto, está cada vez mais claro que as células dendríticas infiltrantes de tumor (TIDCs) geralmente têm um fenótipo imaturo ou tolerado que desempenha papéis centrais no desenvolvimento do microambiente tumoral (TME). Como consequência, o mau funcionamento dos TIDCs pode suprimir a infiltração e a função das células T infiltradas no tumor e convertê-las em células T regulatórias imunossupressoras.
Em nossa pesquisa anterior, construímos novos CAR-DCs (células dendríticas engenheiradas com receptor de antígeno quimérico) contendo um domínio scFv direcionado ao antígeno EphA2, transmembrana CD8a, domínios de ativação específicos de DC em tandem. Os CAR-DCs modificados foram ativados ao entrar em contato com alvos tumorais em TME e, conseqüentemente, aumentaram a citotoxicidade de células T específicas de antígeno em modelos de camundongos de tumores sólidos humanizados do sistema imunológico. Nosso projeto de CAR-DCs fornece uma estratégia de vacina eficaz para tumores sólidos. Portanto, projetamos uma vacina CAR-DC autóloga projetada com anti-EphA2 CAR e peptídeo mutante KRAS (KRAS-EphA-2-CAR-DC), que pode suprimir o crescimento de tumores que expressam o mutante KRAS correlacionado em modelos animais. Além disso, a combinação de inibidores de ICB pode reverter ainda mais o TME imunossupressor e ativar globalmente as respostas das células T. Neste estudo piloto, pretendemos avaliar a segurança, eficácia e resposta imune de KRAS-EphA-2-CAR-DC combinado com anticorpo PD-1 em pacientes com tumores sólidos locais avançados/metastáticos.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Weidong Han, Ph.D
- Número de telefone: +86 010-66937231
- E-mail: hanwdrsw@sina.com
Estude backup de contato
- Nome: Yang Liu, M.D
- Número de telefone: +86 010-66939460
- E-mail: liuyang301blood@163.com
Locais de estudo
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, China, 100853
- Recrutamento
- Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
-
Contato:
- Weidong Han, PH.D
- Número de telefone: +86 010-66937463
- E-mail: hanwdrsw69@yahoo.com
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Contato:
- Yang Liu, M.D
- Número de telefone: +86 010-66939460
- E-mail: liuyang301blood@163.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 18-75 (inclusive).
- Status de desempenho ECOG ≤2 e expectativa de vida estimada de mais de 3 meses.
- Tumores sólidos locais avançados/metastáticos confirmados por histopatologia ou citologia com documentação de tumor EphA2 positivo (≥20%) e mutação KRAS (G12V ou G12D ou G12C) dentro de 6 meses antes da triagem. A segunda malignidade é permitida.
- Nenhuma resposta clínica à terapia padrão de linha de frente ou nenhuma terapia padrão existe. Os pacientes que recusaram a terapia padrão ou não têm acesso à terapia padrão podem ser inscritos e os motivos da falta de acesso precisam ser documentados. O tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1/PD-L1 é permitido, independentemente do nível de expressão de PD-1/PD-L1, dMMR e TMB.
- Pelo menos uma lesão mensurável na linha de base por RECIST versão 1.1.
- Função adequada do órgão conforme definido pelos seguintes critérios: CAN ≥1000 células/μL; Contagem de plaquetas ≥80.000/μL; Hemoglobina ≥8,0 g/dL; AST sérica e ALT sérica, ≤3,0 x LSN (≤5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas); bilirrubina sérica total ≤3,0 x LSN); Creatinina sérica ≤2 x LSN ou depuração de creatinina ≥45 mL/min.
- Disposto a se submeter a linfonodos excisados ou com agulha grande ou biópsia de tecido, ou fornecer bloco de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina (FFPE) ou lâminas recém-cortadas não coradas.
- Disposto a concluir todas as visitas e avaliações agendadas na instituição que administra a terapia.
- Capaz de ler, entender e fornecer consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- Ter mutação germinativa KRAS (G12V ou G12D ou G12C).
- Envolvimento ativo da doença do sistema nervoso central (mas permite pacientes com metástases cerebrais anteriores tratados pelo menos 4 semanas antes da inscrição que são clinicamente estáveis e não requerem intervenção) ou história prévia de NCI CTCAE Grau ≥3 toxicidade do SNC relacionada a drogas.
- Transplantes anteriores de aloenxertos de órgãos ou transplantes alogênicos de células-tronco hematopoiéticas.
- Evidência de infecção ativa viral, bacteriana ou fúngica sistêmica descontrolada.
- Resultado de teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
- Infecção ativa do vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
- Pacientes com histórico (nos últimos 5 anos) ou risco de doença autoimune que receberam medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) nos 28 dias anteriores à inscrição. No entanto, os pacientes que receberam um curso curto de corticosteróides (por exemplo, pré-medicação antes da droga de anticorpo) serão elegíveis para entrada no estudo.
- Grande trauma ou grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da inscrição.
- Tratamento prévio envolvendo mutante KRAS (G12V ou G12D ou G12C) e EphA2.
- Quimioterapia sistêmica e outras intervêm dentro de 2 semanas antes da vacinação.
- Estar participando ou retirou qualquer outro estudo dentro de 4 semanas.
- Qualquer condição médica subjacente grave (por exemplo, pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal ou neurológica) ou psiquiátrica ou qualquer problema que limite a conformidade com os requisitos do estudo.
- Vacinação dentro de 30 dias após a inscrição no estudo.
- Mulheres grávidas, lactantes ou lactantes.
- Os pesquisadores acreditam que outras razões não são adequadas para ensaios clínicos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: KRAS-EphA-2-CAR-DC mais anticorpo anti-PD-1
Na fase inicial, um regime de quimioterapia condicionante de Abraxane e ciclofosfamida é administrado três dias antes da vacinação, e a vacina KRAS-EphA-2-CAR-DC é infundida no dia 0 e no dia 7 da semana 1. Na fase de reforço, a vacina KRAS-EphA-2-CAR-DC é infundida uma dose a cada 4 semanas desde a semana 5 para um total de 6 a 8 doses, então a vacinação de manutenção é administrada uma dose a cada 8 semanas. O anticorpo anti-PD-1 é administrado 2 dias após a primeira dose da vacina KRAS-EphA-2-CAR-DC na fase de reforço (Dia 3 na Semana 5) e a cada 4 semanas depois, até:
|
Abraxane intravenoso 125 mg/m^2/dia no dia 5.
Outros nomes:
Ciclofosfamida intravenosa 300 mg/m^2/dia no dia -4.
Outros nomes:
Anticorpo anti-PD-1 intravenoso 200 mg/dia.
Outros nomes:
5 ~ 10 × 10 ^ 6 CAR-DCs por dose serão administrados por injeção intravenosa.
|
Experimental: KRAS-EphA-2-CAR-DC mais anticorpo anti-PD-1 e anticorpo anti-CTLA4
Na fase de preparação, um regime de quimioterapia condicionante de Abraxane e ciclofosfamida é administrado três dias antes da vacinação, e a vacina KRAS-EphA-2-CAR-DC é infundida no Dia 0 e no Dia 7 da Semana 1. Na fase de reforço, a vacina KRAS-EphA-2-CAR-DC é infundida uma dose a cada 8 semanas desde a semana 5. O anticorpo anti-PD-1 e o anticorpo anti-CTLA4 são administrados 2 dias após a primeira dose da vacina KRAS-EphA-2-CAR-DC na fase de reforço (Dia 3 na Semana 5) e a cada 3 semanas depois durante quatro doses, seguido de anticorpo anti-PD-1 uma vez a cada 3 semanas, até:
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Abraxane intravenoso 125 mg/m^2/dia no dia 5.
Outros nomes:
Ciclofosfamida intravenosa 300 mg/m^2/dia no dia -4.
Outros nomes:
Anticorpo anti-PD-1 intravenoso 200 mg/dia.
Outros nomes:
Anticorpo anti-CTLA4 intravenoso 1 mg/kg/dia
Outros nomes:
5 ~ 10 × 10 ^ 6 CAR-DCs por dose serão administrados por injeção intravenosa.
|
Experimental: KRAS-EphA-2-CAR-DC
Na fase de preparação, um regime de quimioterapia condicionante de Abraxane e ciclofosfamida é administrado três dias antes da vacinação, e a vacina KRAS-EphA-2-CAR-DC é infundida no Dia 0 e no Dia 7 da Semana 1. Na fase de reforço, a vacina KRAS-EphA-2-CAR-DC é infundida uma dose a cada 4 semanas desde a Semana 5 para um total de 6 a 8 doses, depois a vacinação de manutenção é administrada uma dose a cada 8 semanas, até:
|
Abraxane intravenoso 125 mg/m^2/dia no dia 5.
Outros nomes:
Ciclofosfamida intravenosa 300 mg/m^2/dia no dia -4.
Outros nomes:
5 ~ 10 × 10 ^ 6 CAR-DCs por dose serão administrados por injeção intravenosa.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Incidência de eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento
Prazo: 2 anos
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Determinar o perfil de segurança após o início do tratamento e classificar essas toxicidades por CTCAE v5.0.
EAs, como a síndrome de liberação de citocinas (SRC) e a síndrome de neurotoxicidade associada a células imunes (ICANS), foram classificados de acordo com os critérios da Sociedade Americana de Transplante e Terapia Celular (ASTCT).
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2 anos
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Resposta imune
Prazo: Sangue periférico: linha de base, semanalmente antes da Semana 9, antes de cada vacinação após a Semana 9 até a última vacinação e 1 ano após a última vacina. Tecido tumoral: linha de base, Semana 3 e tempo seguinte serão realizados de acordo com a condição do sujeito.
|
A resposta imune será avaliada por fenótipo e análise funcional de células T reativas a vacinas e células T reativas a neoantígenos, bem como outras células imunes em sangue periférico e amostras tumorais.
A resposta é definida por aumento ≥3 vezes em relação à pré-vacinação.
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Sangue periférico: linha de base, semanalmente antes da Semana 9, antes de cada vacinação após a Semana 9 até a última vacinação e 1 ano após a última vacina. Tecido tumoral: linha de base, Semana 3 e tempo seguinte serão realizados de acordo com a condição do sujeito.
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Resposta Clínica
Prazo: 2 anos
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A resposta clínica será determinada pelos critérios imRECIST.
A taxa de resposta é a proporção de pacientes que atingem CR ou PR.
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2 anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: 2 anos
|
PFS é definido como o tempo desde a infusão de KRAS-EphA-2-CAR-DCs até a progressão documentada da doença ou morte.
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2 anos
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: 2 anos
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OS é definido como o tempo desde a infusão de KRAS-EphA-2-CAR-DCs até a data da morte.
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2 anos
|
Tempo de resposta (TTR)
Prazo: 2 anos
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TTR é definido como o tempo desde a infusão de KRAS-EphA-2-CAR-DCs até a primeira CR ou PR avaliada pelos investigadores e com base nos critérios iRECIST.
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2 anos
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Duração da resposta (DOR)
Prazo: 2 anos
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DOR é definido como o tempo desde a resposta objetiva (OR) até a data documentada de progressão do tumor entre os respondedores.
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2 anos
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O nível de citocinas no soro
Prazo: Amostras de sangue periférico são coletadas nos dias 0, 3, 7, 10, 22, dias antes de cada vacinação até a última vacinação e 1 ano após a última vacina. Os tecidos tumorais são coletados na linha de base, um dia antes da Semana 5 e após a combinação.
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As citocinas incluem principalmente IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), TNF-α
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Amostras de sangue periférico são coletadas nos dias 0, 3, 7, 10, 22, dias antes de cada vacinação até a última vacinação e 1 ano após a última vacina. Os tecidos tumorais são coletados na linha de base, um dia antes da Semana 5 e após a combinação.
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Número e número de cópias de KRAS-EphA-2-CAR-DCs
Prazo: Amostras de sangue periférico são coletadas nos dias 0, 3, 7, 10, 22, no dia anterior a cada vacinação até a última vacinação e 1 ano após a última vacina. Os tecidos tumorais são coletados na linha de base, um dia antes da Semana 5 e após a combinação.
|
O número e o número de cópias de KRAS-EphA-2-CAR-DCs foram avaliados pelo número no sangue periférico e tecido tumoral.
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Amostras de sangue periférico são coletadas nos dias 0, 3, 7, 10, 22, no dia anterior a cada vacinação até a última vacinação e 1 ano após a última vacina. Os tecidos tumorais são coletados na linha de base, um dia antes da Semana 5 e após a combinação.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Yang Xu, Ph.D, Zhejiang University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Ciclofosfamida
- Paclitaxel
- Anticorpos
- Anticorpos, Bloqueio
- Imunoglobulinas
- Paclitaxel ligado à albumina
- Anticorpos Monoclonais
- Ipilimumabe
Outros números de identificação do estudo
- CHN-PLAGH-BT-074
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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