Połączenie szczepionki CAR-DC i przeciwciała PD-1 w miejscowych zaawansowanych/przerzutowych guzach litych
Pilotażowe badanie kliniczne autologicznej szczepionki z komórkami dendrytycznymi, skierowanej na chimeryczny receptor antygenu EphA-2, obciążonej zmutowanym peptydem KRAS w połączeniu z przeciwciałem PD-1 dla miejscowych zaawansowanych/przerzutowych guzów litych.
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
Terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe, zwłaszcza szczepionki oparte na DC, są szeroko stosowanymi podejściami immunologicznymi, oprócz przeciwciał blokujących immunologiczne punkty kontrolne i chimerycznych komórek T receptora antygenu. DC mogą pochłaniać, przetwarzać i prezentować antygeny nowotworowe komórkom T, inicjując w ten sposób silną i specyficzną dla nowotworu odpowiedź immunologiczną. Jednak wyniki kliniczne terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych nadal pozostają słabe, a wskaźniki obiektywnych odpowiedzi rzadko przekraczają ~15%. Dojrzewanie i aktywacja DC są niezbędnymi etapami wyzwalania odpowiedzi przeciwnowotworowych. Jednak coraz bardziej oczywiste jest, że komórki dendrytyczne naciekające guz (TIDC) zwykle mają niedojrzały lub tolerowany fenotyp, który odgrywa główną rolę w rozwoju mikrośrodowiska guza (TME). W konsekwencji nieprawidłowe działanie TIDC może hamować infiltrację i funkcję limfocytów T naciekających nowotwór i przekształcać je w regulatorowe limfocyty T o działaniu immunosupresyjnym.
W naszych poprzednich badaniach skonstruowaliśmy nowe CAR-DC (komórki dendrytyczne modyfikowane receptorem chimerycznego antygenu) zawierające domenę scFv ukierunkowaną na antygen EphA2, transbłonową CD8a, tandemową domenę aktywacyjną specyficzną dla DC. Zaprojektowane CAR-DC zostały aktywowane podczas kontaktu z docelowymi nowotworami w TME, aw konsekwencji zwiększyły cytotoksyczność komórek T specyficznych dla antygenu w mysich modelach humanizowanego guza litego układu odpornościowego. Nasz projekt CAR-DC zapewnia skuteczną strategię szczepionki dla guzów litych. Dlatego zaprojektowaliśmy autologiczną szczepionkę CAR-DC zaprojektowaną z użyciem zmutowanego peptydu anty-EphA2 CAR i KRAS (KRAS-EphA-2-CAR-DC), która może hamować wzrost guzów wykazujących ekspresję skorelowanego mutanta KRAS w modelach zwierzęcych. Ponadto połączenie inhibitorów ICB może dodatkowo odwrócić działanie immunosupresyjne TME i globalnie aktywować odpowiedzi komórek T. W tym badaniu pilotażowym naszym celem jest ocena bezpieczeństwa, skuteczności i odpowiedzi immunologicznej KRAS-EphA-2-CAR-DC w połączeniu z przeciwciałem PD-1 u pacjentów z miejscowymi zaawansowanymi/przerzutowymi guzami litymi.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Chiny, 100853
- Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek 18-75 lat (włącznie).
- Stan wydajności ECOG ≤2 i Szacowana oczekiwana długość życia ponad 3 miesiące.
- Miejscowe zaawansowane/przerzutowe guzy lite potwierdzone badaniem histopatologicznym lub cytologicznym z udokumentowanym dodatnim wynikiem EphA2 guza (≥20%) i mutacją KRAS (G12V lub G12D lub G12C) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Drugi nowotwór jest dozwolony.
- Brak odpowiedzi klinicznej na standardową terapię pierwszego rzutu lub nie istnieje żadna standardowa terapia. Pacjenci, którzy odmówili standardowej terapii lub nie mają dostępu do standardowej terapii, mogą zostać włączeni, a przyczyny braku dostępu muszą być udokumentowane. Dopuszcza się wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1, niezależnie od poziomu ekspresji PD-1/PD-L1, dMMR i TMB.
- Co najmniej jedna mierzalna zmiana wyjściowa na RECIST w wersji 1.1.
- Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące kryteria: ANC ≥1000 komórek/μl; liczba płytek krwi ≥80 000/μl; Hemoglobina ≥8,0 g/dl; AspAT i AlAT w surowicy, ≤3,0 x GGN (≤5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby); bilirubina całkowita w surowicy ≤3,0 x GGN); Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2 x GGN lub klirens kreatyniny ≥45 ml/min.
- Gotowość do poddania się wyciętemu lub wielkoigłowemu biopsji węzłów chłonnych lub biopsji tkanki lub dostarczenia utrwalonego w formalinie bloku tkanki guza zatopionego w parafinie (FFPE) lub świeżo wyciętych, niebarwionych preparatów.
- Gotowość do odbycia wszystkich zaplanowanych wizyt i badań w instytucji prowadzącej terapię.
- Potrafi czytać, rozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę.
Kryteria wyłączenia:
- Posiadanie mutacji germinalnej KRAS (G12V lub G12D lub G12C).
- Czynna choroba ośrodkowego układu nerwowego (ale dopuszczająca pacjentów z wcześniejszymi przerzutami do mózgu leczonymi co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem, którzy są stabilni klinicznie i nie wymagają interwencji) lub wcześniejsza toksyczność OUN stopnia ≥3 wg NCI CTCAE w wywiadzie.
- Wcześniejsze przeszczepy alloprzeszczepów narządów lub allogeniczne przeszczepy hematopoetycznych komórek macierzystych.
- Dowody na aktywne, niekontrolowane zakażenie wirusowe, bakteryjne lub ogólnoustrojowe grzybicze.
- Znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
- Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
- Pacjenci z historią (w ciągu ostatnich 5 lat) lub ryzykiem wystąpienia choroby autoimmunologicznej, którzy przyjmują leki immunosupresyjne lub otrzymują immunosupresyjne dawki systemowych kortykosteroidów (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) w ciągu 28 dni przed włączeniem. Jednak pacjenci, którzy otrzymali krótki cykl kortykosteroidów (np. premedykację przed podaniem przeciwciała) będą kwalifikować się do udziału w badaniu.
- Poważny uraz lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
- Wcześniejsze leczenie z udziałem mutanta KRAS (G12V lub G12D lub G12C) i EphA2.
- Chemioterapia ogólnoustrojowa i inne interweniują w ciągu 2 tygodni przed szczepieniem.
- Uczestnictwo lub wycofanie jakichkolwiek innych prób w ciągu 4 tygodni.
- Każdy poważny podstawowy stan medyczny (np. płucny, nerkowy, wątrobowy, żołądkowo-jelitowy lub neurologiczny) lub psychiatryczny lub jakikolwiek problem, który ogranicza zgodność z wymogami badania.
- Szczepienie w ciągu 30 dni od włączenia do badania.
- Kobiety w ciąży, karmiące lub karmiące piersią.
- Badacze uważają, że inne powody nie nadają się do badań klinicznych.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: KRAS-EphA-2-CAR-DC plus przeciwciało anty-PD-1
W fazie pierwotnej schemat chemioterapii kondycjonującej Abraxane i cyklofosfamidu jest podawany trzy dni przed szczepieniem, a szczepionka KRAS-EphA-2-CAR-DC jest podawana we wlewie w dniu 0 i dniu 7 w tygodniu 1. W fazie przypominającej szczepionkę KRAS-EphA-2-CAR-DC podaje się we wlewie w jednej dawce co 4 tygodnie od 5. tygodnia, łącznie od 6 do 8 dawek, następnie szczepienie podtrzymujące podaje się w jednej dawce co 8 tygodni. Przeciwciało anty-PD-1 podaje się 2 dni po pierwszej dawce szczepionki KRAS-EphA-2-CAR-DC w fazie przypominającej (dzień 3 w 5. tygodniu) i następnie co 4 tygodnie, aż do:
|
Dożylny abraxane 125 mg/m^2/dobę w dniu-5.
Inne nazwy:
Dożylny cyklofosfamid 300 mg/m^2/dobę w dniu -4.
Inne nazwy:
Dożylne przeciwciało anty-PD-1 200 mg/dzień.
Inne nazwy:
5~10 × 10^6 CAR-DC na dawkę będzie podawane we wstrzyknięciu dożylnym.
|
|
Eksperymentalny: KRAS-EphA-2-CAR-DC plus przeciwciało anty-PD-1 i przeciwciało anty-CTLA4
W fazie pierwotnej na trzy dni przed szczepieniem podaje się schemat chemioterapii kondycjonującej składający się z preparatu Abraxane i cyklofosfamidu, a szczepionkę KRAS-EphA-2-CAR-DC podaje się w infuzji w dniu 0 i dniu 7 tygodnia 1. W fazie przypominającej szczepionkę KRAS-EphA-2-CAR-DC podaje się w jednej dawce co 8 tygodni od 5. tygodnia. Przeciwciała anty-PD-1 i przeciwciała anty-CTLA4 podaje się 2 dni po pierwszej dawce szczepionki KRAS-EphA-2-CAR-DC w fazie przypominającej (dzień 3 w tygodniu 5), a następnie co 3 tygodnie przez cztery dawki, następnie przeciwciało anty-PD-1 raz na 3 tygodnie, aż do:
|
Dożylny abraxane 125 mg/m^2/dobę w dniu-5.
Inne nazwy:
Dożylny cyklofosfamid 300 mg/m^2/dobę w dniu -4.
Inne nazwy:
Dożylne przeciwciało anty-PD-1 200 mg/dzień.
Inne nazwy:
Dożylne przeciwciało anty-CTLA4 1 mg/kg/dzień
Inne nazwy:
5~10 × 10^6 CAR-DC na dawkę będzie podawane we wstrzyknięciu dożylnym.
|
|
Eksperymentalny: KRAS-EphA-2-CAR-DC
W fazie pierwotnej na trzy dni przed szczepieniem podaje się schemat chemioterapii kondycjonującej składający się z preparatu Abraxane i cyklofosfamidu, a szczepionkę KRAS-EphA-2-CAR-DC podaje się w infuzji w dniu 0 i dniu 7 tygodnia 1. W fazie przypominającej szczepionkę KRAS-EphA-2-CAR-DC podaje się w infuzji jedną dawkę co 4 tygodnie, począwszy od 5. tygodnia, łącznie od 6 do 8 dawek, następnie szczepienie podtrzymujące podaje się jedną dawkę co 8 tygodni, aż do:
|
Dożylny abraxane 125 mg/m^2/dobę w dniu-5.
Inne nazwy:
Dożylny cyklofosfamid 300 mg/m^2/dobę w dniu -4.
Inne nazwy:
5~10 × 10^6 CAR-DC na dawkę będzie podawane we wstrzyknięciu dożylnym.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (AE)
Ramy czasowe: 2 lata
|
Określenie profilu bezpieczeństwa po rozpoczęciu leczenia i stopniowanie toksyczności według CTCAE v5.0.
AE, takie jak zespół uwalniania cytokin (CRS) i zespół neurotoksyczności związany z komórkami odpornościowymi (ICANS), zostały ocenione zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacji i Terapii Komórkowej (ASTCT).
|
2 lata
|
|
Odpowiedź immunologiczna
Ramy czasowe: Krew obwodowa: wartość wyjściowa, co tydzień przed 9. tygodniem, przed każdym szczepieniem po 9. tygodniu do ostatniego szczepienia i 1 rok po ostatniej szczepionce. Tkanka nowotworowa: linia wyjściowa, tydzień 3, a kolejne terminy będą wykonywane zgodnie ze stanem osobnika.
|
Odpowiedź immunologiczna zostanie oceniona na podstawie fenotypu i analizy funkcjonalnej limfocytów T reagujących na szczepionkę i limfocytów T reagujących na neoantygen, a także innych komórek odpornościowych w próbkach krwi obwodowej i guza.
Odpowiedź definiuje się jako ≥3-krotny wzrost w stosunku do stanu przed szczepieniem.
|
Krew obwodowa: wartość wyjściowa, co tydzień przed 9. tygodniem, przed każdym szczepieniem po 9. tygodniu do ostatniego szczepienia i 1 rok po ostatniej szczepionce. Tkanka nowotworowa: linia wyjściowa, tydzień 3, a kolejne terminy będą wykonywane zgodnie ze stanem osobnika.
|
|
Odpowiedź kliniczna
Ramy czasowe: 2 lata
|
Odpowiedź kliniczna będzie określana na podstawie kryteriów RECIST 1.1 i iRECIST.
Wskaźnik odpowiedzi to odsetek pacjentów, którzy osiągają CR i PR.
|
2 lata
|
|
Kontrola choroby
Ramy czasowe: 2 lata
|
Kontrolę choroby określi się na podstawie kryteriów RECIST 1.1 i iRECIST.
Wskaźnik kontroli choroby to odsetek pacjentów, u których uzyskuje się CR, PR i SD.
|
2 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: 2 lata
|
PFS definiuje się jako czas od wlewu KRAS-EphA-2-CAR-DC do udokumentowanej progresji choroby lub zgonu.
|
2 lata
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: 2 lata
|
OS definiuje się jako czas od infuzji KRAS-EphA-2-CAR-DCs do daty zgonu.
|
2 lata
|
|
Czas do odpowiedzi (TTR)
Ramy czasowe: 2 lata
|
TTR definiuje się jako czas od infuzji KRAS-EphA-2-CAR-DC do pierwszej oceny CR lub PR przez badaczy i na podstawie kryteriów iRECIST.
|
2 lata
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Ramy czasowe: 2 lata
|
DOR definiuje się jako czas od obiektywnej odpowiedzi (OR) do udokumentowanej daty progresji nowotworu wśród osób odpowiadających na leczenie.
|
2 lata
|
|
Poziom cytokin w surowicy
Ramy czasowe: Próbki krwi obwodowej pobiera się w dniach 0, 3, 7, 10, 22, dni przed każdym szczepieniem do ostatniego szczepienia i 1 rok po ostatnim szczepieniu. Tkanki nowotworowe zbiera się na linii podstawowej, dzień przed tygodniem 5 i po połączeniu.
|
Do cytokin należą głównie IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), TNF-α
|
Próbki krwi obwodowej pobiera się w dniach 0, 3, 7, 10, 22, dni przed każdym szczepieniem do ostatniego szczepienia i 1 rok po ostatnim szczepieniu. Tkanki nowotworowe zbiera się na linii podstawowej, dzień przed tygodniem 5 i po połączeniu.
|
|
Numer i liczba kopii KRAS-EphA-2-CAR-DC
Ramy czasowe: Próbki krwi obwodowej pobiera się w dniach 0, 3, 7, 10, 22, dzień przed każdym szczepieniem do ostatniego szczepienia i 1 rok po ostatnim szczepieniu. Tkanki nowotworowe zbiera się na linii podstawowej, dzień przed tygodniem 5 i po połączeniu.
|
Liczbę i liczbę kopii KRAS-EphA-2-CAR-DC oceniono liczbowo we krwi obwodowej i tkance nowotworowej.
|
Próbki krwi obwodowej pobiera się w dniach 0, 3, 7, 10, 22, dzień przed każdym szczepieniem do ostatniego szczepienia i 1 rok po ostatnim szczepieniu. Tkanki nowotworowe zbiera się na linii podstawowej, dzień przed tygodniem 5 i po połączeniu.
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Dyrektor Studium: Yang Xu, Ph.D, Zhejiang University
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Procesy patologiczne
- Nowotwory
- Procesy Nowotworowe
- Stany patologiczne, oznaki i objawy
- Przerzuty nowotworu
- Aminokwasy, peptydy i białka
- Białka
- Organiczne chemikalia
- Lecznictwo
- Drogi podawania leków
- Terapia lecznicza
- Węglowodory
- Cykloparafiny
- Węglowodory, Alicyklic
- Węglowodory, cykliczne
- Terpeny
- Przeciwciała, monoklonalne, humanizowane
- Przeciwciała, monoklonalne
- Przeciwciała
- Immunoglobuliny
- Immunoproteiny
- Białka krwi
- Globuliny w surowicy
- Globuliny
- Taksoidy
- Cyklodekan
- Diterpenes
- Mostki fosforamidu
- Związki musztardy azotu
- Związki musztardy
- Węglowodory, uboczne
- Fosforamidy
- Związki okorosfosforowe
- Albuminy
- Paklitaksel
- Paklitaksel związany z albuminami
- Ipilimumab
- Cyklofosfamid
- Zastrzyki
- Spartalizumab
Inne numery identyfikacyjne badania
- CHN-PLAGH-BT-074
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .