CAR-DC 疫苗和 PD-1 抗体在局部晚期/转移性实体瘤中的组合
载有 KRAS 突变肽的自体 EphA-2 靶向嵌合抗原受体树突状细胞疫苗联合 PD-1 抗体治疗局部晚期/转移性实体瘤的先导临床试验。
研究概览
地位
详细说明
除了免疫检查点阻断抗体和嵌合抗原受体 T 细胞外,治疗性癌症疫苗,尤其是基于 DC 的疫苗是广泛寻求的免疫方法。 DC 可以吞噬、处理肿瘤抗原并将其呈递给 T 细胞,从而启动有效的肿瘤特异性免疫反应。 然而,治疗性癌症疫苗的临床结果仍然很差,客观反应率很少超过 15%。 DC 的成熟和激活是触发抗肿瘤反应的必要步骤。 然而,越来越清楚的是,肿瘤浸润树突状细胞 (TIDC) 通常具有不成熟或耐受的表型,在发展肿瘤微环境 (TME) 中起着核心作用。 因此,TIDCs 的功能障碍可以抑制肿瘤浸润性 T 细胞的浸润和功能,并将其转化为免疫抑制性调节性 T 细胞。
在我们之前的研究中,我们构建了新型 CAR-DC(嵌合抗原受体工程树突状细胞),其包含靶向 EphA2 抗原的 scFv 结构域、CD8a 跨膜串联 DC 特异性激活结构域。 工程化的 CAR-DC 在 TME 中与肿瘤靶标接触时被激活,因此增强了免疫系统人源化实体瘤小鼠模型中抗原特异性 T 细胞的细胞毒性。 我们设计的 CAR-DC 为实体瘤提供了有效的疫苗策略。 因此,我们设计了一种用抗 EphA2 CAR 和 KRAS 突变肽改造的自体 CAR-DC 疫苗(KRAS-EphA-2-CAR-DC),它可以在动物模型中抑制表达相关 KRAS 突变体的肿瘤的生长。 此外,ICB 抑制剂的组合可以进一步逆转免疫抑制性 TME 并全面激活 T 细胞反应。 在这项初步研究中,我们旨在评估 KRAS-EphA-2-CAR-DC 联合 PD-1 抗体在局部晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、有效性和免疫反应。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Weidong Han, Ph.D
- 电话号码:+86 010-66937231
- 邮箱:hanwdrsw@sina.com
研究联系人备份
- 姓名:Yang Liu, M.D
- 电话号码:+86 010-66939460
- 邮箱:liuyang301blood@163.com
学习地点
-
-
Beijing
-
Beijing、Beijing、中国、100853
- 招聘中
- Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
-
接触:
- Weidong Han, PH.D
- 电话号码:+86 010-66937463
- 邮箱:hanwdrsw69@yahoo.com
-
接触:
- Yang Liu, M.D
- 电话号码:+86 010-66939460
- 邮箱:liuyang301blood@163.com
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 18-75 岁(含)。
- ECOG 体能状态≤2 且预计寿命超过 3 个月。
- 经组织病理学或细胞学证实的局部晚期/转移性实体瘤,并在筛选前 6 个月内记录肿瘤 EphA2 阳性 (≥20%) 和 KRAS 突变(G12V 或 G12D 或 G12C)。 允许第二种恶性肿瘤。
- 对标准一线治疗无临床反应,或不存在标准治疗。 拒绝标准治疗或无法获得标准治疗的患者可能会被纳入,并且需要记录无法获得标准治疗的原因。 无论 PD-1/PD-L1 表达、dMMR 和 TMB 水平如何,都允许先前使用抗 PD-1/PD-L1 抗体进行治疗。
- 根据 RECIST 1.1 版,在基线时至少有一个可测量的病变。
- 符合以下标准定义的足够器官功能:ANC ≥1000 个细胞/μL;血小板计数≥80,000/μL;血红蛋白≥8.0 g/dL;血清 AST 和血清 ALT,≤3.0 x ULN(肝转移患者≤5 x ULN);血清总胆红素≤3.0 x ULN);血清肌酐≤2 x ULN 或肌酐清除率≥45 mL/min。
- 愿意接受切除或大针淋巴结或组织活检,或提供福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块或新鲜切割的未染色切片。
- 愿意在实施治疗的机构完成所有预定的访问和评估。
- 能够阅读、理解并提供书面知情同意书。
排除标准:
- 具有 KRAS(G12V 或 G12D 或 G12C)种系突变。
- 活动性中枢神经系统疾病受累(但允许在入组前至少 4 周接受过脑转移且临床稳定且不需要干预的患者),或既往有 NCI CTCAE ≥ 3 级药物相关 CNS 毒性病史。
- 先前的器官同种异体移植或同种异体造血干细胞移植。
- 活动性不受控制的病毒、细菌或全身性真菌感染的证据。
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 的已知阳性检测结果。
- 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的活动性感染。
- 有自身免疫性疾病病史(过去 5 年内)或有自身免疫性疾病风险且在入组前 28 天内使用过免疫抑制药物或免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇(>10 mg/天泼尼松或等效药物)的患者。 然而,接受短期皮质类固醇疗程(例如,抗体药物之前的术前用药)的患者将有资格参加研究。
- 入组前 4 周内有重大外伤或大手术。
- 先前的治疗涉及 KRAS 突变体(G12V 或 G12D 或 G12C)和 EphA2。
- 接种前2周内进行全身化疗等干预。
- 在 4 周内参加或退出任何其他试验。
- 任何严重的基础医学(例如,肺、肾、肝、胃肠道或神经系统)或精神疾病或任何会限制遵守研究要求的问题。
- 在研究登记后 30 天内接种疫苗。
- 怀孕、哺乳或哺乳的女性。
- 研究人员认为还有其他原因不适合进行临床试验。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:随机化
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
---|---|
实验性的:KRAS-EphA-2-CAR-DC 加抗 PD-1 抗体
在启动阶段,接种前3天给予Abraxane和环磷酰胺的预处理化疗方案,并在第1周第0天和第7天输注KRAS-EphA-2-CAR-DC疫苗。 在加强阶段,KRAS-EphA-2-CAR-DC 疫苗从第 5 周开始每 4 周输注一剂,共接种 6 至 8 剂,然后每 8 周接种一剂维持疫苗。 在加强阶段(第 5 周第 3 天)首次接种 KRAS-EphA-2-CAR-DC 疫苗后 2 天以及此后每 4 周给药一次抗 PD-1 抗体,直至:
|
第 5 天静脉注射 Abraxane 125 mg/m^2/天。
其他名称:
-4 天静脉注射环磷酰胺 300 mg/m^2/天。
其他名称:
静脉内抗 PD-1 抗体 200 毫克/天。
其他名称:
每剂5~10×10^6 CAR-DC通过静脉注射给药。
|
实验性的:KRAS-EphA-2-CAR-DC 加抗 PD-1 抗体和抗 CTLA4 抗体
在启动阶段,在疫苗接种前三天给予 Abraxane 和环磷酰胺的预处理化疗方案,并在第一周的第 0 天和第 7 天输注 KRAS-EphA-2-CAR-DC 疫苗。 在加强阶段,KRAS-EphA-2-CAR-DC 疫苗从第 5 周起每 8 周注射一剂。 抗PD-1抗体和抗CTLA4抗体在加强阶段(第5周第3天)第一剂KRAS-EphA-2-CAR-DC疫苗后2天施用,此后每3周施用四剂,随后每 3 周使用一次抗 PD-1 抗体,直到:
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第 5 天静脉注射 Abraxane 125 mg/m^2/天。
其他名称:
-4 天静脉注射环磷酰胺 300 mg/m^2/天。
其他名称:
静脉内抗 PD-1 抗体 200 毫克/天。
其他名称:
静脉注射抗 CTLA4 抗体 1 mg/kg/天
其他名称:
每剂5~10×10^6 CAR-DC通过静脉注射给药。
|
实验性的:KRAS-EphA-2-CAR-DC
在启动阶段,在疫苗接种前三天给予 Abraxane 和环磷酰胺的预处理化疗方案,并在第一周的第 0 天和第 7 天输注 KRAS-EphA-2-CAR-DC 疫苗。 在加强阶段,KRAS-EphA-2-CAR-DC疫苗从第5周开始每4周注射一剂,总共6至8剂,然后每8周注射一剂维持疫苗,直到:
|
第 5 天静脉注射 Abraxane 125 mg/m^2/天。
其他名称:
-4 天静脉注射环磷酰胺 300 mg/m^2/天。
其他名称:
每剂5~10×10^6 CAR-DC通过静脉注射给药。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗相关不良事件 (AE) 的发生率
大体时间:2年
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确定治疗开始后的安全性,并通过 CTCAE v5.0 对这些毒性进行分级。
根据美国移植和细胞治疗学会 (ASTCT) 标准对细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 等 AE 进行分级。
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2年
|
免疫反应
大体时间:外周血:基线、第 9 周前每周、第 9 周后每次接种疫苗前直至最后一次接种疫苗以及最后一次疫苗接种后 1 年。肿瘤组织:基线、第3周及以后的时间将根据受试者的情况进行。
|
免疫反应将通过疫苗反应性 T 细胞和新抗原反应性 T 细胞以及外周血和肿瘤样本中的其他免疫细胞的表型和功能分析来评估。
响应定义为相对于接种疫苗前增加≥3 倍。
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外周血:基线、第 9 周前每周、第 9 周后每次接种疫苗前直至最后一次接种疫苗以及最后一次疫苗接种后 1 年。肿瘤组织:基线、第3周及以后的时间将根据受试者的情况进行。
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临床反应
大体时间:2年
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临床反应将根据 imRECIST 标准确定。
有效率是达到 CR 或 PR 的患者比例。
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间:2年
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PFS 定义为从 KRAS-EphA-2-CAR-DCs 输注到记录到疾病进展或死亡的时间。
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2年
|
总生存期(OS)
大体时间:2年
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OS 定义为从 KRAS-EphA-2-CAR-DCs 输注到死亡日期的时间。
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2年
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响应时间 (TTR)
大体时间:2年
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TTR 定义为从 KRAS-EphA-2-CAR-DCs 输注到研究人员根据 iRECIST 标准首次评估 CR 或 PR 的时间。
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2年
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间:2年
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DOR 定义为从客观反应 (OR) 到反应者中记录的肿瘤进展日期的时间。
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2年
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血清中细胞因子水平
大体时间:在第 0 天、第 3 天、第 7 天、第 10 天、第 22 天、每次疫苗接种前几天直到最后一次疫苗接种以及最后一次疫苗接种后 1 年收集外周血样本。在基线、第 5 周前一天和组合后收集肿瘤组织。
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细胞因子主要包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12(p70)、TNF-α
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在第 0 天、第 3 天、第 7 天、第 10 天、第 22 天、每次疫苗接种前几天直到最后一次疫苗接种以及最后一次疫苗接种后 1 年收集外周血样本。在基线、第 5 周前一天和组合后收集肿瘤组织。
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KRAS-EphA-2-CAR-DC 的数量和拷贝数
大体时间:在第 0、3、7、10、22 天、每次疫苗接种前一天直至最后一次疫苗接种以及最后一次疫苗接种后 1 年收集外周血样本。在基线、第 5 周前一天和组合后收集肿瘤组织。
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通过外周血和肿瘤组织中的数量评估 KRAS-EphA-2-CAR-DC 的数量和拷贝数。
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在第 0、3、7、10、22 天、每次疫苗接种前一天直至最后一次疫苗接种以及最后一次疫苗接种后 1 年收集外周血样本。在基线、第 5 周前一天和组合后收集肿瘤组织。
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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