Combinatie van CAR-DC-vaccin en PD-1-antilichaam in lokale geavanceerde/gemetastaseerde solide tumoren
Een pilot klinische proef van autologe EphA-2-targeting chimere antigeenreceptor dendritische celvaccin geladen met KRAS Mutant Peptide in combinatie met PD-1 antilichaam voor lokale gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren.
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
Therapeutische kankervaccins, met name op DC gebaseerde vaccins, worden uitgebreid nagestreefd door immuunbenaderingen naast immuuncontrolepuntblokkade-antilichamen en chimere antigeenreceptor-T-cellen. DC's kunnen tumorantigenen overspoelen, verwerken en presenteren aan T-cellen, waardoor een krachtige en tumorspecifieke immuunrespons wordt geïnitieerd. De klinische resultaten van therapeutische kankervaccins blijven echter nog steeds slecht, met objectieve responspercentages die zelden hoger zijn dan ~ 15%. De rijping en activering van DC's zijn noodzakelijke stappen om de antitumorreacties te activeren. Het wordt echter steeds duidelijker dat tumor-infiltrerende dendritische cellen (TIDC's) meestal een onrijp of getolereerd fenotype hebben dat een centrale rol speelt bij de ontwikkeling van tumor-micro-omgeving (TME). Dientengevolge zou een storing van TIDC's de infiltratie en functie van tumor-infiltrerende T-cellen kunnen onderdrukken en deze kunnen omzetten in immuunonderdrukkende regulerende T-cellen.
In ons eerdere onderzoek hebben we nieuwe CAR-DC's (chimere antigeenreceptor-gemanipuleerde dendritische cellen) geconstrueerd die een scFv-domein bevatten gericht op EphA2-antigeen, CD8a-transmembraan, tandem DC-specifieke activeringsdomeinen. De gemanipuleerde CAR-DC's werden geactiveerd bij contact met tumordoelen in TME, en verhoogden bijgevolg de cytotoxiciteit van antigeenspecifieke T-cellen in muizenmodellen met gehumaniseerde solide tumoren van het immuunsysteem. Ons ontwerp van CAR-DC's biedt een effectieve vaccinstrategie voor solide tumoren. Daarom hebben we een autoloog CAR-DC-vaccin ontworpen dat is ontwikkeld met anti-EphA2 CAR en KRAS-mutantpeptide (KRAS-EphA-2-CAR-DC), dat de groei van tumoren die de gecorreleerde KRAS-mutant tot expressie brengen in diermodellen kan onderdrukken. Bovendien zou de combinatie van ICB-remmers immunosuppressieve TME verder kunnen omkeren en wereldwijd T-celresponsen kunnen activeren. In deze pilootstudie willen we de veiligheid, werkzaamheid en immuunrespons van KRAS-EphA-2-CAR-DC in combinatie met PD-1-antilichaam beoordelen bij patiënten met lokale gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, China, 100853
- Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd 18-75 (inclusief).
- ECOG-prestatiestatus ≤2 en geschatte levensverwachting van meer dan 3 maanden.
- Lokale gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren bevestigd door histopathologie of cytologie met documentatie van tumor EphA2-positief (≥20%) en KRAS-mutatie (G12V of G12D of G12C) binnen 6 maanden voorafgaand aan screening. De tweede maligniteit is toegestaan.
- Geen klinische respons op standaard eerstelijnstherapie, of er bestaat geen standaardtherapie. Patiënten die standaardtherapie hebben geweigerd of geen toegang hebben tot standaardtherapie, kunnen worden ingeschreven en de redenen voor het ontbreken van toegang moeten worden gedocumenteerd. Eerdere behandeling met anti-PD-1/PD-L1-antilichamen is toegestaan, ongeacht het niveau van PD-1/PD-L1-expressie, dMMR en TMB.
- Ten minste één meetbare laesie bij aanvang volgens RECIST versie 1.1.
- Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria: ANC ≥1000 cellen/μL; Aantal bloedplaatjes ≥80.000/μL; Hemoglobine ≥8,0 g/dl; Serum AST en serum ALT, ≤3,0 x ULN (≤5 x ULN voor patiënten met levermetastasen); Totaal serumbilirubine ≤3,0 x ULN); Serumcreatinine ≤2 x ULN of creatinineklaring van ≥45 ml/min.
- Bereid om een weggesneden lymfeklier- of weefselbiopsie of weefselbiopsie met een grote naald te ondergaan, of een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of vers gesneden ongekleurde objectglaasjes te geven.
- Bereid om alle geplande bezoeken en beoordelingen af te ronden in de instelling die de therapie toedient.
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te lezen, te begrijpen en te geven.
Uitsluitingscriteria:
- KRAS (G12V of G12D of G12C) kiembaanmutatie hebben.
- Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (maar sta toe dat patiënten met eerdere hersenmetastasen die minstens 4 weken voorafgaand aan inschrijving zijn behandeld en die klinisch stabiel zijn en geen interventie vereisen), of een voorgeschiedenis van NCI CTCAE-graad ≥3 geneesmiddelgerelateerde CZS-toxiciteit.
- Eerdere orgaantransplantaattransplantaties of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
- Bewijs van actieve ongecontroleerde virale, bacteriële of systemische schimmelinfectie.
- Bekend positief testresultaat voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
- Actieve infectie van hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
- Patiënten met een voorgeschiedenis (in de afgelopen 5 jaar) of risico op auto-immuunziekte die immunosuppressieve medicatie of immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison of equivalent) hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving. Patiënten die echter een korte kuur met corticosteroïden hebben gekregen (bijv. premedicatie voorafgaand aan antilichaamgeneesmiddel) komen in aanmerking voor deelname aan de studie.
- Groot trauma of grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
- Eerdere behandeling met KRAS-mutant (G12V of G12D of G12C) en EphA2.
- Systemische chemotherapie en andere interventies binnen 2 weken voorafgaand aan vaccinatie.
- Deelnemen of andere proeven binnen 4 weken intrekken.
- Elke ernstige onderliggende medische (bijv. long-, nier-, lever-, gastro-intestinale of neurologische) of psychiatrische aandoening of een probleem dat de naleving van de studievereisten zou beperken.
- Vaccinatie binnen 30 dagen na inschrijving voor de studie.
- Zwangere, zogende of borstvoeding gevende vrouwen.
- Onderzoekers zijn van mening dat andere redenen niet geschikt zijn voor klinische proeven.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: KRAS-EphA-2-CAR-DC plus anti-PD-1-antilichaam
In de priming-fase wordt drie dagen vóór de vaccinatie een conditionerend chemotherapieregime van Abraxane en cyclofosfamide toegediend en wordt het KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin toegediend via een infuus op dag 0 en dag 7 in week 1. In de boost-fase wordt het KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin sinds week 5 elke 4 weken één dosis toegediend voor een totaal van 6 tot 8 doses, daarna wordt de onderhoudsvaccinatie elke 8 weken gegeven. Anti-PD-1-antilichaam wordt toegediend 2 dagen na de eerste dosis KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin in de boostfase (dag 3 in week 5) en daarna elke 4 weken, tot:
|
Intraveneus abraxane 125 mg/m^2/dag op dag 5.
Andere namen:
Intraveneus cyclofosfamide 300 mg/m^2/dag op dag -4.
Andere namen:
Intraveneus anti-PD-1-antilichaam 200 mg/dag.
Andere namen:
Er zullen 5~10 × 10^6 CAR-DC's per dosis worden toegediend via intraveneuze injectie.
|
|
Experimenteel: KRAS-EphA-2-CAR-DC plus anti-PD-1-antilichaam en anti-CTLA4-antilichaam
In de voorbereidingsfase wordt drie dagen vóór de vaccinatie een conditionerend chemotherapieregime van Abraxane en cyclofosfamide toegediend, en wordt het KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin toegediend op dag 0 en dag 7 in week 1. In de boostfase wordt het KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin sinds week 5 elke 8 weken toegediend. Anti-PD-1-antilichaam en anti-CTLA4-antilichaam worden 2 dagen na de eerste dosis KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin toegediend in de boostfase (dag 3 in week 5) en daarna elke 3 weken gedurende vier doses, gevolgd door anti-PD-1-antilichaam eenmaal per 3 weken, totdat:
|
Intraveneus abraxane 125 mg/m^2/dag op dag 5.
Andere namen:
Intraveneus cyclofosfamide 300 mg/m^2/dag op dag -4.
Andere namen:
Intraveneus anti-PD-1-antilichaam 200 mg/dag.
Andere namen:
Intraveneus anti-CTLA4-antilichaam 1 mg/kg/dag
Andere namen:
Er zullen 5~10 × 10^6 CAR-DC's per dosis worden toegediend via intraveneuze injectie.
|
|
Experimenteel: KRAS-EphA-2-CAR-DC
In de voorbereidingsfase wordt drie dagen vóór de vaccinatie een conditionerend chemotherapieregime van Abraxane en cyclofosfamide toegediend, en wordt het KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin toegediend op dag 0 en dag 7 in week 1. In de boostfase wordt het KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin sinds week 5 elke 4 weken één dosis toegediend voor een totaal van 6 tot 8 doses, daarna wordt de onderhoudsvaccinatie elke 8 weken één dosis gegeven, totdat:
|
Intraveneus abraxane 125 mg/m^2/dag op dag 5.
Andere namen:
Intraveneus cyclofosfamide 300 mg/m^2/dag op dag -4.
Andere namen:
Er zullen 5~10 × 10^6 CAR-DC's per dosis worden toegediend via intraveneuze injectie.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Bepaling van het veiligheidsprofiel na de start van de behandeling en classificatie van deze toxiciteiten door CTCAE v5.0.
Bijwerkingen zoals het cytokine-afgiftesyndroom (CRS) en het immuuncel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) werden beoordeeld volgens de criteria van de American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
|
2 jaar
|
|
Immuunrespons
Tijdsspanne: Perifeer bloed: baseline, wekelijks vóór week 9, voorafgaand aan elke vaccinatie na week 9 tot laatste vaccinatie en 1 jaar na laatste vaccin. Tumorweefsel: basislijn, week 3 en volgende timing worden uitgevoerd volgens de toestand van de proefpersoon.
|
Immuunrespons zal worden geëvalueerd door fenotype en functionele analyse van vaccin-reactieve T-cellen en Neoantigeen-reactieve T-cellen evenals andere immuuncellen in perifere bloed- en tumormonsters.
Respons wordt gedefinieerd door ≥3-voudige toename ten opzichte van pre-vaccinatie.
|
Perifeer bloed: baseline, wekelijks vóór week 9, voorafgaand aan elke vaccinatie na week 9 tot laatste vaccinatie en 1 jaar na laatste vaccin. Tumorweefsel: basislijn, week 3 en volgende timing worden uitgevoerd volgens de toestand van de proefpersoon.
|
|
Klinische respons
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Klinische respons wordt bepaald volgens RECIST 1.1 en iRECIST-criteria.
Responspercentage is het aandeel patiënten dat CR en PR bereikt.
|
2 jaar
|
|
Ziektecontrole
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Ziektecontrole wordt bepaald door RECIST 1.1 en iRECIST criteria.
Ziektecontrolepercentage is het aandeel patiënten dat CR, PR en SD bereikt.
|
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 2 jaar
|
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de KRAS-EphA-2-CAR-DCs-infusie tot gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden.
|
2 jaar
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: 2 jaar
|
OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de KRAS-EphA-2-CAR-DCs-infusie tot de datum van overlijden.
|
2 jaar
|
|
Tijd tot reactie (TTR)
Tijdsspanne: 2 jaar
|
TTR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de KRAS-EphA-2-CAR-DCs-infusie tot de eerste beoordeling van CR of PR door onderzoekers en op basis van de iRECIST-criteria.
|
2 jaar
|
|
Duur van respons (DOR)
Tijdsspanne: 2 jaar
|
DOR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf objectieve respons (OR) tot gedocumenteerde tumorprogressiedatum onder responders.
|
2 jaar
|
|
Het niveau van cytokines in serum
Tijdsspanne: Perifere bloedmonsters worden genomen op dag 0, 3, 7, 10, 22, de dagen vóór elke vaccinatie tot de laatste vaccinatie en 1 jaar na de laatste vaccinatie. Tumorweefsels worden verzameld bij baseline, de dag vóór week 5 en na combinatie.
|
De cytokines omvatten voornamelijk IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), TNF-α
|
Perifere bloedmonsters worden genomen op dag 0, 3, 7, 10, 22, de dagen vóór elke vaccinatie tot de laatste vaccinatie en 1 jaar na de laatste vaccinatie. Tumorweefsels worden verzameld bij baseline, de dag vóór week 5 en na combinatie.
|
|
Aantal en exemplaarnummer van KRAS-EphA-2-CAR-DC's
Tijdsspanne: Perifere bloedmonsters worden afgenomen op dag 0, 3, 7, 10, 22, de dag vóór elke vaccinatie tot de laatste vaccinatie en 1 jaar na de laatste vaccinatie. Tumorweefsels worden verzameld bij baseline, de dag vóór week 5 en na combinatie.
|
Aantal en aantal kopieën van KRAS-EphA-2-CAR-DC's werden beoordeeld op aantal in perifeer bloed en tumorweefsel.
|
Perifere bloedmonsters worden afgenomen op dag 0, 3, 7, 10, 22, de dag vóór elke vaccinatie tot de laatste vaccinatie en 1 jaar na de laatste vaccinatie. Tumorweefsels worden verzameld bij baseline, de dag vóór week 5 en na combinatie.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie directeur: Yang Xu, Ph.D, Zhejiang University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Neoplasmata
- Neoplastische processen
- Pathologische aandoeningen, tekenen en symptomen
- Neoplasma metastase
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Organische chemicaliën
- Therapeutica
- Routes voor het toedienen van geneesmiddelen
- Drugstherapie
- Koolwaterstoffen
- Cycloparaffins
- Koolwaterstoffen, alicyclisch
- Koolwaterstoffen, cyclisch
- Terpenen
- Antilichamen, monoklonaal, gehumaniseerd
- Antilichamen, monoklonaal
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Immunoproteïnen
- Bloedeiwitten
- Serum -globulines
- Globulines
- Taxoids
- Cyclodecanes
- Diterpenen
- Fosforamide mosterd
- Stikstofmosterdverbindingen
- Mosterdverbindingen
- Koolwaterstoffen, gehalogeneerd
- Fosforamides
- Organofosforverbindingen
- Albumins
- Paclitaxel
- Albumine-gebonden paclitaxel
- Ipilimumab
- Cyclofosfamide
- Injecties
- spartalizumab
Andere studie-ID-nummers
- CHN-PLAGH-BT-074
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .