Kombinasjon av CAR-DC-vaksine og PD-1-antistoff i lokale avanserte/metastatiske solide svulster
En klinisk pilotforsøk med autolog EphA-2-målrettet kimær antigenreseptor dendrittisk cellevaksine lastet med KRAS-mutant peptid i kombinasjon med PD-1-antistoff for lokale avanserte/metastatiske solide svulster.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Terapeutiske kreftvaksiner, spesielt DC-baserte vaksiner, er mye etterfulgt av immuntilnærminger i tillegg til immunkontrollpunktblokkadeantistoffer og kimære antigenreseptor-T-celler. DC-er kan oppsluke, behandle og presentere tumorantigener til T-celler, og dermed starte en potent og tumorspesifikk immunrespons. Imidlertid er de kliniske resultatene av terapeutiske kreftvaksiner fortsatt dårlige, med objektive responsrater som sjelden overstiger ~15 %. Modningen og aktiveringen av DC-er er nødvendige trinn for å utløse antitumorresponsene. Imidlertid er det stadig tydeligere at tumorinfiltrerende dendrittiske celler (TIDC) vanligvis har en umoden eller tolerert fenotype som spiller en sentral rolle i utviklingen av tumormikromiljø (TME). Som en konsekvens kan funksjonsfeil i TIDC undertrykke infiltrasjonen og funksjonen til tumorinfiltrerende T-celler og konvertere dem til immunundertrykkende regulatoriske T-celler.
I vår tidligere forskning konstruerte vi nye CAR-DC-er (Chimeric antigen receptor engineered dendritic cells) som inneholder et scFv-domene rettet mot EphA2-antigen, CD8a-transmembrane, tandem DC-spesifikke aktiveringsdomener. De konstruerte CAR-DC-ene ble aktivert når de kom i kontakt med tumormål i TME, og forsterket følgelig cytotoksisiteten til antigenspesifikke T-celler i immunsystemhumaniserte solide tumormusemodeller. Vårt design av CAR-DC gir en effektiv vaksinestrategi for solide svulster. Derfor designet vi en autolog CAR-DC-vaksine konstruert med anti-EphA2 CAR og KRAS mutant peptid (KRAS-EphA-2-CAR-DC), som kan undertrykke veksten av svulster som uttrykker den korrelerte KRAS-mutanten i dyremodeller. I tillegg kan kombinasjonen av ICB-hemmere reversere immunsuppressiv TME ytterligere og globalt aktivere T-celleresponser. I denne pilotstudien tar vi sikte på å vurdere sikkerheten, effekten og immunresponsen til KRAS-EphA-2-CAR-DC kombinert med PD-1-antistoff hos pasienter med lokale avanserte/metastatiske solide svulster.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kina, 100853
- Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder 18-75 år (inklusive).
- ECOG-ytelsesstatus ≤2 og estimert forventet levetid på mer enn 3 måneder.
- Lokale avanserte/metastatiske solide svulster bekreftet av histopatologi eller cytologi med dokumentasjon av tumor EphA2-positiv (≥20%) og KRAS-mutasjon (G12V eller G12D eller G12C) innen 6 måneder før screening. Den andre maligniteten er tillatt.
- Ingen klinisk respons på standard frontlinjebehandling, eller ingen standardterapi eksisterer. Pasienter som har takket nei til standardbehandling eller ikke har tilgang til standardbehandling kan bli registrert og årsakene til manglende tilgang må dokumenteres. Tidligere behandling med anti-PD-1/PD-L1-antistoffer er tillatt, uavhengig av nivået av PD-1/PD-L1-ekspresjon, dMMR og TMB.
- Minst én målbar lesjon ved baseline per RECIST versjon 1.1.
- Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende kriterier: ANC ≥1000 celler/μL; Blodplateantall ≥80 000/μL; Hemoglobin ≥8,0 g/dL; Serum AST og serum ALT, ≤3,0 x ULN (≤5 x ULN for pasienter med levermetastaser); Totalt serumbilirubin ≤3,0 x ULN); Serumkreatinin ≤2 x ULN eller kreatininclearance på ≥45 ml/min.
- Villig til å gjennomgå enten utskåret eller stornåls lymfeknute- eller vevsbiopsi, eller gi formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk eller nykuttede, ufargede objektglass.
- Villig til å gjennomføre alle planlagte besøk og vurderinger ved institusjonen som administrerer terapi.
- Kunne lese, forstå og gi skriftlig informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Har KRAS (G12V eller G12D eller G12C) kimlinjemutasjon.
- Aktiv involvering av sykdommer i sentralnervesystemet (men la pasienter med tidligere hjernemetastaser behandlet minst 4 uker før registrering som er klinisk stabile og ikke krever intervensjon), eller tidligere historie med NCI CTCAE Grad ≥3 legemiddelrelatert CNS-toksisitet.
- Tidligere organallotransplantasjoner eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
- Bevis på aktiv ukontrollert viral, bakteriell eller systemisk soppinfeksjon.
- Kjent positivt testresultat for humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
- Aktiv infeksjon av hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV).
- Pasienter med anamnese (innen de siste 5 årene) eller risiko for autoimmun sykdom som har immunsuppressive medisiner eller immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) innen 28 dager før registrering. Imidlertid vil pasienter som har fått en kort kur med kortikosteroider (f.eks. premedisinering før antistoffmedisin) være kvalifisert for studieopptak.
- Større traumer eller større operasjoner innen 4 uker før påmelding.
- Tidligere behandling med KRAS-mutant (G12V eller G12D eller G12C) og EphA2.
- Systemisk kjemoterapi og annen intervener innen 2 uker før vaksinasjon.
- Å delta eller trekke tilbake andre forsøk innen 4 uker.
- Enhver alvorlig underliggende medisinsk (f.eks. lunge-, nyre-, lever-, gastrointestinal eller nevrologisk) eller psykiatrisk tilstand eller ethvert problem som vil begrense overholdelse av studiekrav.
- Vaksinasjon innen 30 dager etter studieopptak.
- Gravide, ammende eller ammende kvinner.
- Forskere mener at andre årsaker ikke egner seg for kliniske studier.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: KRAS-EphA-2-CAR-DC pluss anti-PD-1 antistoff
I primingfasen administreres et kondisjonerende kjemoterapiregime med Abraxane og cyklofosfamid tre dager før vaksinasjon, og KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaksine infunderes på dag 0 og dag 7 i uke 1. I boostfasen infunderes KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaksine en dose hver 4. uke siden uke 5 for totalt 6 til 8 doser, deretter gis vedlikeholdsvaksinasjon en dose hver 8. uke. Anti-PD-1-antistoff administreres 2 dager etter første dose KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaksine i boostfasen (dag 3 i uke 5) og hver 4. uke etterpå, inntil:
|
Intravenøs abraxane 125 mg/m^2/dag på dag-5.
Andre navn:
Intravenøs cyklofosfamid 300 mg/m^2/dag på dag -4.
Andre navn:
Intravenøst anti-PD-1 antistoff 200 mg/dag.
Andre navn:
5~10 × 10^6 CAR-DCs per dose vil bli administrert ved intravenøs injeksjon.
|
|
Eksperimentell: KRAS-EphA-2-CAR-DC pluss anti-PD-1 antistoff og anti-CTLA4 antistoff
I primingfasen administreres et kondisjonerende kjemoterapiregime med Abraxane og cyklofosfamid tre dager før vaksinasjon, og KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaksine infunderes på dag 0 og dag 7 i uke 1. I boostfasen infunderes KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaksine en dose hver 8. uke siden uke 5. Anti-PD-1 antistoff og anti-CTLA4 antistoff administreres 2 dager etter første dose KRAS-EphA-2-CAR-DC vaksine i boostfasen (dag 3 i uke 5) og hver 3. uke etterpå for fire doser, etterfulgt av anti-PD-1 antistoff en gang hver tredje uke, til:
|
Intravenøs abraxane 125 mg/m^2/dag på dag-5.
Andre navn:
Intravenøs cyklofosfamid 300 mg/m^2/dag på dag -4.
Andre navn:
Intravenøst anti-PD-1 antistoff 200 mg/dag.
Andre navn:
Intravenøst anti-CTLA4 antistoff 1 mg/kg/dag
Andre navn:
5~10 × 10^6 CAR-DCs per dose vil bli administrert ved intravenøs injeksjon.
|
|
Eksperimentell: KRAS-EphA-2-CAR-DC
I primingfasen administreres et kondisjonerende kjemoterapiregime med Abraxane og cyklofosfamid tre dager før vaksinasjon, og KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaksine infunderes på dag 0 og dag 7 i uke 1. I boostfasen infunderes KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaksine én dose hver 4. uke siden uke 5 for totalt 6 til 8 doser, deretter gis vedlikeholdsvaksinasjon én dose hver 8. uke, inntil:
|
Intravenøs abraxane 125 mg/m^2/dag på dag-5.
Andre navn:
Intravenøs cyklofosfamid 300 mg/m^2/dag på dag -4.
Andre navn:
5~10 × 10^6 CAR-DCs per dose vil bli administrert ved intravenøs injeksjon.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger (AE)
Tidsramme: 2 år
|
Fastsettelse av sikkerhetsprofilen etter oppstart av behandling og gradering av disse toksisitetene ved CTCAE v5.0.
AEer som cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og immuncelleassosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) ble gradert i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) kriterier.
|
2 år
|
|
Immun respons
Tidsramme: Perifert blod: baseline, ukentlig før uke 9, før hver vaksinasjon etter uke 9 til siste vaksinasjon og 1 år etter siste vaksine. Tumorvev: baseline, uke 3 og påfølgende timing vil bli utført i henhold til pasientens tilstand.
|
Immunrespons vil bli evaluert ved fenotype og funksjonell analyse av vaksine-reaktive T-celler og Neoantigen-reaktive T-celler samt andre immunceller i perifert blod og tumorprøver.
Respons er definert ved ≥3 ganger økning i forhold til førvaksinering.
|
Perifert blod: baseline, ukentlig før uke 9, før hver vaksinasjon etter uke 9 til siste vaksinasjon og 1 år etter siste vaksine. Tumorvev: baseline, uke 3 og påfølgende timing vil bli utført i henhold til pasientens tilstand.
|
|
Klinisk respons
Tidsramme: 2 år
|
Klinisk respons vil bli bestemt ved RECIST 1.1 og iRECIST-kriterier.
Responsrate er andelen pasienter som oppnår CR og PR.
|
2 år
|
|
Sykdomskontroll
Tidsramme: 2 år
|
Sykdomskontroll vil bli avgjort av RECIST 1.1 og iRECIST kriterier.
Sykdomskontrollrate er andelen pasienter som oppnår CR, PR og SD. |
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 2 år
|
PFS er definert som tiden fra KRAS-EphA-2-CAR-DCs infusjon til dokumentert sykdomsprogresjon eller død.
|
2 år
|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 2 år
|
OS er definert som tiden fra KRAS-EphA-2-CAR-DCs infusjon til dødsdatoen.
|
2 år
|
|
Tid til svar (TTR)
Tidsramme: 2 år
|
TTR er definert som tiden fra infusjon av KRAS-EphA-2-CAR-DCs til første vurdering av CR eller PR av etterforskere og basert på iRECIST-kriteriene.
|
2 år
|
|
Varighet av respons (DOR)
Tidsramme: 2 år
|
DOR er definert som tiden fra objektiv respons (OR) til dokumentert tumorprogresjonsdato blant respondere.
|
2 år
|
|
Nivået av cytokiner i serum
Tidsramme: Perifere blodprøver tas på dag 0, 3, 7, 10, 22, dagene før hver vaksinasjon til siste vaksinasjon og 1 år etter siste vaksinasjon. Tumorvev samles ved baseline, dagen før uke 5 og etter kombinasjon.
|
Cytokinene inkluderer hovedsakelig IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), TNF-α
|
Perifere blodprøver tas på dag 0, 3, 7, 10, 22, dagene før hver vaksinasjon til siste vaksinasjon og 1 år etter siste vaksinasjon. Tumorvev samles ved baseline, dagen før uke 5 og etter kombinasjon.
|
|
Antall og kopinummer av KRAS-EphA-2-CAR-DC
Tidsramme: Perifere blodprøver tas på dag 0, 3, 7, 10, 22, dagen før hver vaksinasjon til siste vaksinasjon og 1 år etter siste vaksinasjon. Tumorvev samles ved baseline, dagen før uke 5 og etter kombinasjon.
|
Antall og kopiantall av KRAS-EphA-2-CAR-DC ble vurdert etter antall i perifert blod og tumorvev.
|
Perifere blodprøver tas på dag 0, 3, 7, 10, 22, dagen før hver vaksinasjon til siste vaksinasjon og 1 år etter siste vaksinasjon. Tumorvev samles ved baseline, dagen før uke 5 og etter kombinasjon.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studieleder: Yang Xu, Ph.D, Zhejiang University
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer
- Neoplastiske prosesser
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Neoplasma Metastase
- Aminosyrer, peptider og proteiner
- Proteiner
- Organiske kjemikalier
- Terapeutikk
- Drug Administration -ruter
- Medikamentell terapi
- Hydrokarboner
- Cycloparaffins
- Hydrokarboner, alicyklisk
- Hydrokarboner, syklisk
- Terpener
- Antistoffer, monoklonalt, humanisert
- Antistoffer, monoklonalt
- Antistoffer
- Immunoglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serumglobuliner
- Globuliner
- Taxoider
- Cyclodecanes
- Diterpenes
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Hydrokarboner, halogenert
- Fosforamider
- Organofosforforbindelser
- Albuminer
- Paclitaxel
- Albuminbundet paklitaksel
- Ipilimumab
- Cyklofosfamid
- Injeksjoner
- Spartalizumab
Andre studie-ID-numre
- CHN-PLAGH-BT-074
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .