Kombination av CAR-DC-vaccin och PD-1-antikropp i lokala avancerade/metastaserande fasta tumörer
Ett kliniskt pilotförsök med autolog EphA-2-målinriktad chimär antigenreceptor dendritiska cellvaccin laddad med KRAS-mutant peptid i kombination med PD-1-antikropp för lokala avancerade/metastaserande fasta tumörer.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Terapeutiska cancervacciner, särskilt DC-baserade vacciner, är mycket eftersträvade immunstrategier förutom immunkontrollpunktsblockadantikroppar och chimära antigenreceptor-T-celler. DC kan uppsluka, bearbeta och presentera tumörantigener för T-celler och därigenom initiera ett potent och tumörspecifikt immunsvar. De kliniska resultaten av terapeutiska cancervacciner är dock fortfarande dåliga, med objektiva svarsfrekvenser som sällan överstiger ~15%. Mognad och aktivering av DCs är nödvändiga steg för att utlösa antitumörsvaren. Det är dock allt tydligare att tumörinfiltrerande dendritiska celler (TIDC) vanligtvis har en omogen eller tolererad fenotyp som spelar en central roll för att utveckla tumörmikromiljö (TME). Som en konsekvens kan felfunktion hos TIDC undertrycka infiltrationen och funktionen hos tumörinfiltrerande T-celler och omvandla dem till immunundertryckande regulatoriska T-celler.
I vår tidigare forskning konstruerade vi nya CAR-DCs (Chimeric antigen receptor engineered dendritic celler) innehållande en scFv-domän som riktar sig mot EphA2-antigen, CD8a-transmembran, tandem DC-specifika aktiveringsdomäner. De konstruerade CAR-DC:erna aktiverades när de kom i kontakt med tumörmål i TME och ökade följaktligen cytotoxiciteten hos antigenspecifika T-celler i immunsystemets humaniserade solida tumörmusmodeller. Vår design av CAR-DC ger en effektiv vaccinstrategi för solida tumörer. Därför designade vi ett autologt CAR-DC-vaccin konstruerat med anti-EphA2 CAR och KRAS mutant peptid (KRAS-EphA-2-CAR-DC), som kan undertrycka tillväxten av tumörer som uttrycker den korrelerade KRAS-mutanten i djurmodeller. Dessutom kan kombinationen av ICB-hämmare ytterligare reversera immunsuppressiv TME och globalt aktivera T-cellssvar. I denna pilotstudie syftar vi till att bedöma säkerheten, effekten och immunsvaret för KRAS-EphA-2-CAR-DC i kombination med PD-1-antikroppar hos patienter med lokala avancerade/metastaserande solida tumörer.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kina, 100853
- Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder 18-75 (inklusive).
- ECOG-prestandastatus ≤2 och beräknad livslängd på mer än 3 månader.
- Lokala avancerade/metastaserande solida tumörer bekräftade genom histopatologi eller cytologi med dokumentation av tumör EphA2-positiv (≥20%) och KRAS-mutation (G12V eller G12D eller G12C) inom 6 månader före screening. Den andra maligniteten är tillåten.
- Inget kliniskt svar på standardbehandling i frontlinjen, eller ingen standardterapi existerar. Patienter som har avböjt standardbehandling eller inte har tillgång till standardterapi kan skrivas in och orsakerna till bristande tillgång måste dokumenteras. Tidigare behandling med anti-PD-1/PD-L1-antikroppar är tillåten, oavsett nivån av PD-1/PD-L1-uttryck, dMMR och TMB.
- Minst en mätbar lesion vid baslinjen per RECIST version 1.1.
- Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier: ANC ≥1000 celler/μL; Trombocytantal ≥80 000/μL; Hemoglobin ≥8,0 g/dL; Serum AST och serum ALAT, ≤3,0 x ULN (≤5 x ULN för patienter med levermetastaser); Totalt serumbilirubin ≤3,0 x ULN); Serumkreatinin ≤2 x ULN eller kreatininclearance på ≥45 ml/min.
- Villig att genomgå antingen utskuren eller stornålslymfkörtel- eller vävnadsbiopsi, eller tillhandahålla formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnadsblock eller nyskurna ofärgade objektglas.
- Villig att genomföra alla schemalagda besök och bedömningar på den institution som administrerar terapi.
- Kunna läsa, förstå och ge skriftligt informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Har KRAS (G12V eller G12D eller G12C) könscellsmutation.
- Aktiv sjukdomsinblandning i centrala nervsystemet (men tillåt patienter med tidigare hjärnmetastaser som behandlats minst 4 veckor före inskrivningen som är kliniskt stabila och som inte kräver ingrepp), eller tidigare anamnes på NCI CTCAE Grad ≥3 läkemedelsrelaterad CNS-toxicitet.
- Tidigare organallotransplantationer eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
- Bevis på aktiv okontrollerad viral, bakteriell eller systemisk svampinfektion.
- Känt positivt testresultat för humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
- Aktiv infektion av hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).
- Patienter med anamnes (inom de senaste 5 åren) eller risk för autoimmun sjukdom som har immunsuppressiva läkemedel eller immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) inom 28 dagar före inskrivning. Patienter som fått en kort kur med kortikosteroider (t.ex. premedicinering före antikroppsläkemedlet) kommer dock att vara berättigade till studieinträde.
- Stort trauma eller större operation inom 4 veckor före inskrivning.
- Tidigare behandling med KRAS-mutant (G12V eller G12D eller G12C) och EphA2.
- Systemisk kemoterapi och annat ingriper inom 2 veckor före vaccination.
- Att delta eller dra tillbaka andra försök inom 4 veckor.
- Alla allvarliga underliggande medicinska (t.ex. lung-, njur-, lever-, gastrointestinala eller neurologiska) eller psykiatriska tillstånd eller något problem som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
- Vaccination inom 30 dagar efter studieanmälan.
- Gravida, ammande eller ammande kvinnor.
- Forskare anser att andra skäl inte är lämpliga för kliniska prövningar.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: KRAS-EphA-2-CAR-DC plus anti-PD-1 antikropp
I primingfasen administreras en konditionerande kemoterapiregim av Abraxane och cyklofosfamid tre dagar före vaccination, och KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin infunderas på dag 0 och dag 7 i vecka 1. I boostfasen infunderas KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin en dos var 4:e vecka sedan vecka 5 för totalt 6 till 8 doser, därefter ges underhållsvaccination en dos var 8:e vecka. Anti-PD-1-antikropp administreras 2 dagar efter den första dosen av KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin i boostfasen (dag 3 i vecka 5) och var 4:e vecka efteråt, tills:
|
Intravenös abraxan 125 mg/m^2/dag dag-5.
Andra namn:
Intravenös cyklofosfamid 300 mg/m^2/dag på dag -4.
Andra namn:
Intravenös anti-PD-1 antikropp 200 mg/dag.
Andra namn:
5~10 × 10^6 CAR-DCs per dos kommer att administreras genom intravenös injektion.
|
|
Experimentell: KRAS-EphA-2-CAR-DC plus anti-PD-1 antikropp och anti-CTLA4 antikropp
I primingfasen administreras en konditionerande kemoterapiregim av Abraxane och cyklofosfamid tre dagar före vaccination, och KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin infunderas på dag 0 och dag 7 i vecka 1. I boostfasen infunderas KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin en dos var 8:e vecka sedan vecka 5. Anti-PD-1-antikropp och anti-CTLA4-antikropp administreras 2 dagar efter den första dosen av KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin i boostfasen (dag 3 i vecka 5) och var tredje vecka efter fyra doser, följt av anti-PD-1 antikropp en gång var tredje vecka, tills:
|
Intravenös abraxan 125 mg/m^2/dag dag-5.
Andra namn:
Intravenös cyklofosfamid 300 mg/m^2/dag på dag -4.
Andra namn:
Intravenös anti-PD-1 antikropp 200 mg/dag.
Andra namn:
Intravenös anti-CTLA4-antikropp 1 mg/kg/dag
Andra namn:
5~10 × 10^6 CAR-DCs per dos kommer att administreras genom intravenös injektion.
|
|
Experimentell: KRAS-EphA-2-CAR-DC
I primingfasen administreras en konditionerande kemoterapiregim av Abraxane och cyklofosfamid tre dagar före vaccination, och KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin infunderas på dag 0 och dag 7 i vecka 1. I boostfasen infunderas KRAS-EphA-2-CAR-DC-vaccin en dos var 4:e vecka sedan vecka 5 för totalt 6 till 8 doser, därefter ges underhållsvaccination en dos var 8:e vecka, tills:
|
Intravenös abraxan 125 mg/m^2/dag dag-5.
Andra namn:
Intravenös cyklofosfamid 300 mg/m^2/dag på dag -4.
Andra namn:
5~10 × 10^6 CAR-DCs per dos kommer att administreras genom intravenös injektion.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar (AE)
Tidsram: 2 år
|
Fastställande av säkerhetsprofilen efter påbörjad behandling och gradering av dessa toxiciteter med CTCAE v5.0.
Biverkningar som cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och immuncellsassocierat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) graderades enligt American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) kriterier.
|
2 år
|
|
Immunsvar
Tidsram: Perifert blod: baslinje, varje vecka före vecka 9, före varje vaccination efter vecka 9 till sista vaccination och 1 år efter senaste vaccination. Tumörvävnad: baslinje, vecka 3 och följande tidtagning kommer att utföras i enlighet med patientens tillstånd.
|
Immunsvaret kommer att utvärderas genom fenotyp och funktionell analys av vaccinreaktiva T-celler och Neoantigen-reaktiva T-celler samt andra immunceller i perifert blod och tumörprover.
Svaret definieras av ≥3-faldig ökning jämfört med före vaccination.
|
Perifert blod: baslinje, varje vecka före vecka 9, före varje vaccination efter vecka 9 till sista vaccination och 1 år efter senaste vaccination. Tumörvävnad: baslinje, vecka 3 och följande tidtagning kommer att utföras i enlighet med patientens tillstånd.
|
|
Kliniskt svar
Tidsram: 2 år
|
Klinisk respons kommer att bestämmas enligt RECIST 1.1 och iRECIST-kriterier.
Responsfrekvens är andelen patienter som uppnår CR och PR.
|
2 år
|
|
Sjukdomskontroll
Tidsram: 2 år
|
Diseaseskontroll kommer att bestämmas enligt RECIST 1.1 och iRECIST-kriterier.
Diseaseskontrollfrekvens är andelen patienter som uppnår CR, PR och SD.
|
2 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: 2 år
|
PFS definieras som tiden från KRAS-EphA-2-CAR-DCs infusion till dokumenterad sjukdomsprogression eller död.
|
2 år
|
|
Total överlevnad (OS)
Tidsram: 2 år
|
OS definieras som tiden från KRAS-EphA-2-CAR-DCs infusion till dödsdatum.
|
2 år
|
|
Tid till svar (TTR)
Tidsram: 2 år
|
TTR definieras som tiden från KRAS-EphA-2-CAR-DCs infusion till första bedömd CR eller PR av utredare och baserat på iRECIST-kriterierna.
|
2 år
|
|
Varaktighet av svar (DOR)
Tidsram: 2 år
|
DOR definieras som tiden från objektiv respons (OR) till dokumenterat datum för tumörprogression bland responders.
|
2 år
|
|
Nivån av cytokiner i serum
Tidsram: Perifera blodprover tas dagarna 0, 3, 7, 10, 22, dagarna före varje vaccination fram till sista vaccination och 1 år efter senaste vaccination. Tumörvävnader samlas in vid baslinjen, dagen före vecka 5 och efter kombination.
|
Cytokinerna inkluderar huvudsakligen IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), TNF-α
|
Perifera blodprover tas dagarna 0, 3, 7, 10, 22, dagarna före varje vaccination fram till sista vaccination och 1 år efter senaste vaccination. Tumörvävnader samlas in vid baslinjen, dagen före vecka 5 och efter kombination.
|
|
Antal och kopia av KRAS-EphA-2-CAR-DC
Tidsram: Perifera blodprover tas dagarna 0, 3, 7, 10, 22, dagen före varje vaccination fram till sista vaccination och 1 år efter senaste vaccination. Tumörvävnader samlas in vid baslinjen, dagen före vecka 5 och efter kombination.
|
Antalet och antalet kopior av KRAS-EphA-2-CAR-DCs bedömdes efter antal i perifert blod och tumörvävnad.
|
Perifera blodprover tas dagarna 0, 3, 7, 10, 22, dagen före varje vaccination fram till sista vaccination och 1 år efter senaste vaccination. Tumörvävnader samlas in vid baslinjen, dagen före vecka 5 och efter kombination.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Studierektor: Yang Xu, Ph.D, Zhejiang University
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Neoplasmer
- Neoplastiska processer
- Patologiska tillstånd, tecken och symtom
- Neoplasma Metastas
- Aminosyror, peptider och proteiner
- Proteiner
- Organiska kemikalier
- Terapeutik
- Drogadministrationsvägar
- Narkotikabehandling
- Kolväten
- Cykloparaffiner
- Kolväten, alicyklisk
- Kolväten, cykliska
- Terpener
- Antikroppar, monoklonal, humaniserad
- Antikroppar, monoklonal
- Antikroppar
- Immunglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serumglobuliner
- Globuliner
- Taxoids
- Cyklodekaner
- Gentare
- Fosforamidsen
- Kväve senapsföreningar
- Senapsföreningar
- Kolväten, halogenerad
- Fosforamider
- Organofosforföreningar
- Albuminer
- Paklitax
- Albuminbundet paklitaxel
- Ipilimumab
- Cyklofosfamid
- Injektion
- spartalizumab
Andra studie-ID-nummer
- CHN-PLAGH-BT-074
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .