CAR-DC-rokotteen ja PD-1-vasta-aineen yhdistelmä paikallisissa kehittyneissä/metastaattisissa kiinteissä kasvaimissa
Kliininen pilottikoe autologisesta EphA-2-kohdistuvasta kimeerisestä antigeenireseptori-dendriittisolurokotteesta, joka on ladattu KRAS-mutanttipeptidillä yhdessä PD-1-vasta-aineen kanssa paikallisille kehittyneille/metastaattisille kiinteille kasvaimille.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Terapeuttiset syöpärokotteet, erityisesti DC-pohjaiset rokotteet, ovat laajalti toteutettuja immuunimenetelmiä immuunitarkistuspisteen estovasta-aineiden ja kimeeristen antigeenireseptori-T-solujen lisäksi. DC:t voivat nielaista, prosessoida ja esitellä kasvainantigeenejä T-soluille, mikä käynnistää tehokkaan ja kasvainspesifisen immuunivasteen. Terapeuttisten syöpärokotteiden kliiniset tulokset ovat kuitenkin edelleen heikkoja, ja objektiiviset vasteluvut ovat harvoin yli ~15%. DC:iden kypsyminen ja aktivointi ovat välttämättömiä vaiheita kasvainten vastaisten vasteiden laukaisemiseksi. On kuitenkin yhä selvempää, että kasvaimeen infiltroivilla dendriittisoluilla (TIDC) on yleensä epäkypsä tai siedetty fenotyyppi, jolla on keskeinen rooli kasvaimen mikroympäristön (TME) kehittämisessä. Tämän seurauksena TIDC:iden toimintahäiriö voisi tukahduttaa kasvaimeen tunkeutuvien T-solujen tunkeutumisen ja toiminnan ja muuttaa ne immuunivastetta suppressoiviksi sääteleviksi T-soluiksi.
Aiemmassa tutkimuksessamme rakensimme uusia CAR-DC:itä (Chimeric antigen receptor engineered dendritic cell), jotka sisältävät scFv-domeenin, joka kohdistuu EphA2-antigeeniin, CD8a transmembraaniin, tandem DC-spesifisiä aktivaatiodomeeneja. Muokatut CAR-DC:t aktivoituivat, kun ne joutuivat kosketukseen kasvainkohteiden kanssa TME:ssä, ja näin ollen ne lisäsivät antigeenispesifisten T-solujen sytotoksisuutta immuunijärjestelmän humanisoiduissa kiinteiden kasvainten hiirimalleissa. Suunnittelemamme CAR-DC:t tarjoavat tehokkaan rokotestrategian kiinteisiin kasvaimiin. Siksi suunnittelimme autologisen CAR-DC-rokotteen, joka oli valmistettu anti-EphA2 CAR- ja KRAS-mutanttipeptidillä (KRAS-EphA-2-CAR-DC), joka voi tukahduttaa korreloivaa KRAS-mutanttia ilmentävien kasvainten kasvua eläinmalleissa. Lisäksi ICB-estäjien yhdistelmä voisi edelleen kääntää immunosuppressiivisen TME:n ja aktivoida maailmanlaajuisesti T-soluvasteita. Tässä pilottitutkimuksessa pyrimme arvioimaan KRAS-EphA-2-CAR-DC:n turvallisuutta, tehoa ja immuunivastetta yhdistettynä PD-1-vasta-aineeseen potilailla, joilla on paikallisia edenneitä/metastaattisia kiinteitä kasvaimia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kiina, 100853
- Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18-75 (mukaan lukien).
- ECOG-suorituskykytila ≤2 ja arvioitu elinajanodote yli 3 kuukautta.
- Paikalliset pitkälle edenneet/metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka on vahvistettu histopatologialla tai sytologialla ja dokumentoitu kasvaimen EphA2-positiivinen (≥20 %) ja KRAS-mutaatio (G12V tai G12D tai G12C) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa. Toinen pahanlaatuisuus on sallittu.
- Normaalille etulinjan hoidolle ei ole kliinistä vastetta tai standardihoitoa ei ole olemassa. Potilaat, jotka ovat kieltäytyneet tavanomaisesta hoidosta tai joilla ei ole pääsyä tavanomaiseen hoitoon, voidaan ottaa mukaan, ja pääsyn puutteen syyt on dokumentoitava. Aiempi hoito anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineilla on sallittu PD-1/PD-L1-ekspression, dMMR:n ja TMB:n tasosta riippumatta.
- Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio lähtötasolla per RECIST-versio 1.1.
- Riittävä elimen toiminta seuraavien kriteerien mukaan: ANC ≥1000 solua/μL; Verihiutalemäärä ≥80 000/μL; Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl; Seerumin ASAT ja seerumin ALAT, ≤3,0 x ULN (≤5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja); Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN); Seerumin kreatiniini ≤ 2 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min.
- Haluan tehdä joko leikatun tai isoneulaisen imusolmukkeen tai kudoksen biopsian tai toimittaa formaliinilla kiinnitetyn parafiiniin upotetun (FFPE) kasvainkudoslohkon tai juuri leikatut värjäytymättömät objektilasit.
- Valmis suorittamaan kaikki aikataulutetut käynnit ja arvioinnit terapiaa hallinnoivassa laitoksessa.
- Pystyy lukemaan, ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen.
Poissulkemiskriteerit:
- KRAS (G12V tai G12D tai G12C) ituradan mutaatio.
- Aktiivinen keskushermostosairaus (mutta potilaita, joilla on aiempaa etäpesäkkeitä aivoissa hoidetaan vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista ja jotka ovat kliinisesti stabiileja eivätkä vaadi interventiota) tai aiempi NCI CTCAE Grade ≥3 lääkkeeseen liittyvä keskushermostotoksisuus.
- Aiemmat elinten allograftisiirrot tai allogeeniset hematopoieettiset kantasolusiirrot.
- Todisteet aktiivisesta hallitsemattomasta virus-, bakteeri- tai systeemisestä sieni-infektiosta.
- Tunnettu positiivinen testitulos ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
- Hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aktiivinen infektio.
- Potilaat, joilla on anamneesissa (viimeisten 5 vuoden aikana) autoimmuunisairaus tai riski sairastua autoimmuunisairauteen ja joilla on immunosuppressiivisia lääkkeitä tai immunosuppressiivisia annoksia systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Kuitenkin potilaat, jotka ovat saaneet lyhyen kortikosteroidikuurin (esim. esilääkitys ennen vasta-ainelääkettä), voivat osallistua tutkimukseen.
- Suuri trauma tai suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Aikaisempi hoito, jossa on ollut KRAS-mutantti (G12V tai G12D tai G12C) ja EphA2.
- Systeeminen kemoterapia ja muut toimenpiteet puuttuvat 2 viikon sisällä ennen rokotusta.
- Osallistuminen muihin kokeisiin tai peruuttaminen 4 viikon sisällä.
- Mikä tahansa vakava taustalla oleva lääketieteellinen (esim. keuhkojen, munuaisten, maksan, maha-suolikanavan tai neurologinen) tai psykiatrinen sairaus tai mikä tahansa ongelma, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Rokotus 30 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta.
- Raskaana olevat, imettävät tai imettävät naiset.
- Tutkijat uskovat, että muut syyt eivät sovellu kliinisiin kokeisiin.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: KRAS-EphA-2-CAR-DC plus anti-PD-1-vasta-aine
Esikäsittelyvaiheessa Abraxanea ja syklofosfamidia sisältävä ehdollinen kemoterapia-ohjelma annetaan kolme päivää ennen rokotusta, ja KRAS-EphA-2-CAR-DC-rokote infusoidaan päivänä 0 ja päivänä 7 viikolla 1. Tehostevaiheessa KRAS-EphA-2-CAR-DC-rokote annetaan infuusiona yksi annos joka neljäs viikko viikosta 5 alkaen yhteensä 6-8 annosta, sitten ylläpitorokotus annetaan yksi annos 8 viikon välein. Anti-PD-1-vasta-ainetta annetaan tehostevaiheessa 2 päivää ensimmäisen KRAS-EphA-2-CAR-DC-rokotteen annoksen jälkeen (3. päivä viikolla 5) ja sen jälkeen 4 viikon välein, kunnes:
|
Laskimonsisäinen abraksaani 125 mg/m^2/vrk päivänä-5.
Muut nimet:
Laskimonsisäinen syklofosfamidi 300 mg/m^2/vrk päivänä -4.
Muut nimet:
Laskimonsisäinen anti-PD-1-vasta-aine 200 mg/vrk.
Muut nimet:
5-10 × 10^6 CAR-DC:tä annosta kohden annetaan suonensisäisenä injektiona.
|
|
Kokeellinen: KRAS-EphA-2-CAR-DC plus anti-PD-1-vasta-aine ja anti-CTLA4-vasta-aine
Esikäsittelyvaiheessa Abraxanea ja syklofosfamidia sisältävä ehdollinen kemoterapia-ohjelma annetaan kolme päivää ennen rokotusta, ja KRAS-EphA-2-CAR-DC-rokote infusoidaan päivänä 0 ja päivänä 7 viikolla 1. Tehostevaiheessa KRAS-EphA-2-CAR-DC-rokote infusoidaan yksi annos joka 8. viikko viikosta 5 lähtien. Anti-PD-1-vasta-ainetta ja anti-CTLA4-vasta-ainetta annetaan tehostevaiheessa 2 päivää ensimmäisen KRAS-EphA-2-CAR-DC-rokotteen annoksen jälkeen (päivä 3 viikolla 5) ja sen jälkeen 3 viikon välein neljä annosta, sen jälkeen anti-PD-1-vasta-aine kerran 3 viikossa, kunnes:
|
Laskimonsisäinen abraksaani 125 mg/m^2/vrk päivänä-5.
Muut nimet:
Laskimonsisäinen syklofosfamidi 300 mg/m^2/vrk päivänä -4.
Muut nimet:
Laskimonsisäinen anti-PD-1-vasta-aine 200 mg/vrk.
Muut nimet:
Laskimonsisäinen anti-CTLA4-vasta-aine 1 mg/kg/vrk
Muut nimet:
5-10 × 10^6 CAR-DC:tä annosta kohden annetaan suonensisäisenä injektiona.
|
|
Kokeellinen: KRAS-EphA-2-CAR-DC
Esikäsittelyvaiheessa Abraxanea ja syklofosfamidia sisältävä ehdollinen kemoterapia-ohjelma annetaan kolme päivää ennen rokotusta, ja KRAS-EphA-2-CAR-DC-rokote infusoidaan päivänä 0 ja päivänä 7 viikolla 1. Tehostevaiheessa KRAS-EphA-2-CAR-DC-rokote annetaan infuusiona yksi annos joka neljäs viikko viikosta 5 alkaen yhteensä 6-8 annosta, sitten ylläpitorokotus annetaan yksi annos joka 8. viikko, kunnes:
|
Laskimonsisäinen abraksaani 125 mg/m^2/vrk päivänä-5.
Muut nimet:
Laskimonsisäinen syklofosfamidi 300 mg/m^2/vrk päivänä -4.
Muut nimet:
5-10 × 10^6 CAR-DC:tä annosta kohden annetaan suonensisäisenä injektiona.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Turvallisuusprofiilin määrittäminen hoidon aloittamisen jälkeen ja näiden toksisuuksien luokittelu CTCAE v5.0:n mukaan.
Haitat, kuten sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS) ja immuunisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), luokiteltiin American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) -kriteerien mukaan.
|
2 vuotta
|
|
Immuunivaste
Aikaikkuna: Perifeerinen veri: lähtötaso, viikoittain ennen viikkoa 9, ennen jokaista rokotusta viikon 9 jälkeen viimeiseen rokotukseen ja 1 vuosi viimeisen rokotuksen jälkeen. Kasvainkudos: lähtötaso, viikko 3 ja seuraava ajoitus suoritetaan kohteen tilan mukaan.
|
Immuunivastetta arvioidaan rokotereaktiivisten T-solujen ja neoantigeenireaktiivisten T-solujen sekä muiden immuunisolujen fenotyyppi- ja toiminnallisella analyysillä perifeerisessä veressä ja kasvainnäytteissä.
Vaste määritellään ≥3-kertaisena lisääntymisenä verrattuna ennen rokotusta.
|
Perifeerinen veri: lähtötaso, viikoittain ennen viikkoa 9, ennen jokaista rokotusta viikon 9 jälkeen viimeiseen rokotukseen ja 1 vuosi viimeisen rokotuksen jälkeen. Kasvainkudos: lähtötaso, viikko 3 ja seuraava ajoitus suoritetaan kohteen tilan mukaan.
|
|
Kliininen vaste
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Kliininen vastus määritetään RECIST 1.1- ja iRECIST-kriteereiden perusteella.
Vastusaste on potilaiden osuus, jotka saavuttavat CR:n ja PR:n.
|
2 vuotta
|
|
Sairauden hallinta
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Sairauden hallinta määritetään RECIST 1.1- ja iRECIST-kriteereillä.
Sairauden hallinta-aste on potilaiden osuus, jotka saavuttavat CR:n, PR:n ja SD:n.
|
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
PFS määritellään ajaksi KRAS-EphA-2-CAR-DCs-infuusion dokumentoidusta taudin etenemisestä tai kuolemasta.
|
2 vuotta
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Käyttöjärjestelmä määritellään ajaksi KRAS-EphA-2-CAR-DCs-infuusion ja kuoleman päivämäärän välillä.
|
2 vuotta
|
|
Vastausaika (TTR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
TTR määritellään ajaksi KRAS-EphA-2-CAR-DCs-infuusion alusta tutkijoiden suorittamaan ensimmäiseen CR- tai PR-arviointiin, ja se perustuu iRECIST-kriteeriin.
|
2 vuotta
|
|
Vastauksen kesto (DOR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
DOR määritellään ajalle objektiivisesta vasteesta (OR) dokumentoituun kasvaimen etenemispäivämäärään vastaajien keskuudessa.
|
2 vuotta
|
|
Sytokiinien taso seerumissa
Aikaikkuna: Perifeeriset verinäytteet kerätään päivinä 0, 3, 7, 10, 22, päivinä ennen jokaista rokotusta viimeiseen rokotukseen ja 1 vuosi viimeisen rokotteen jälkeen. Kasvainkudokset kerätään lähtötilanteessa, päivää ennen viikkoa 5 ja yhdistämisen jälkeen.
|
Sytokiineihin kuuluvat pääasiassa IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), TNF-a
|
Perifeeriset verinäytteet kerätään päivinä 0, 3, 7, 10, 22, päivinä ennen jokaista rokotusta viimeiseen rokotukseen ja 1 vuosi viimeisen rokotteen jälkeen. Kasvainkudokset kerätään lähtötilanteessa, päivää ennen viikkoa 5 ja yhdistämisen jälkeen.
|
|
KRAS-EphA-2-CAR-DC:iden lukumäärä ja kopionumero
Aikaikkuna: Perifeeriset verinäytteet kerätään päivinä 0, 3, 7, 10, 22, kutakin rokotusta edeltävänä päivänä viimeiseen rokotukseen ja 1 vuosi viimeisen rokotuksen jälkeen. Kasvainkudokset kerätään lähtötilanteessa, päivää ennen viikkoa 5 ja yhdistämisen jälkeen.
|
KRAS-EphA-2-CAR-DC:iden lukumäärä ja kopiomäärä arvioitiin lukumäärän perusteella ääreisveressä ja kasvainkudoksessa.
|
Perifeeriset verinäytteet kerätään päivinä 0, 3, 7, 10, 22, kutakin rokotusta edeltävänä päivänä viimeiseen rokotukseen ja 1 vuosi viimeisen rokotuksen jälkeen. Kasvainkudokset kerätään lähtötilanteessa, päivää ennen viikkoa 5 ja yhdistämisen jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Yang Xu, Ph.D, Zhejiang University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Neoplastiset prosessit
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Neoplasman metastaasit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Orgaaniset kemikaalit
- Terapeuttiset lääkkeet
- Lämpötilahallinnon reitit
- Lääkehoito
- Hiilivety
- Sykloparaffiinit
- Hiilivedyt, aliisykliset
- Hiilivedyt, sykliset
- Terpeenit
- Vasta -aineet, monoklonaalinen, humanisoitu
- Vasta -aineet, monoklonaalinen
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Taksoidit
- Syklodekaanit
- Diterpeenit
- Fosforamidi -sinapit
- Typpisinappiyhdisteet
- Sinappiyhdisteet
- Hiilivety, halogenoitu
- Fosforamidit
- Organofosforiyhdisteet
- Albuminit
- Paklitakseli
- Albumiiniin sitoutunut paklitakseli
- Ipilimumabi
- Syklofosfamidi
- Injektiot
- spartalitsumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- CHN-PLAGH-BT-074
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .