전신 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염에서 B-고갈 치료에 대한 반응의 바이오마커로서의 BAFF-var (PREDICT)
전신성 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염에 걸린 환자에서 B-고갈 치료에 대한 반응의 바이오마커로서의 BAFF-var 다형성: 전향적 연구
일반적으로 BAFF-var로 불리는 TNFSF13B 유전자의 변이체는 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및 류마티스 관절염(RA)과 같은 면역 매개 질환 발병 위험 증가와 관련이 있습니다.
이 다형성은 더 높은 수준의 BAFF 생산으로 이어지며, 이는 차례로 더 심각한 질병, 높은 항-Sm 및 항-dsDNA 역가, 보체 소비, SLE에서 발적 위험 증가, RA에서 더 높은 질병 활동과 관련됩니다.
이것은 각각 SLE 및 RA 환자에서 주요 B-고갈 치료제인 벨리무맙 및 리툭시맙에 대한 반응에 대한 예후 바이오마커로서 BAFF-var의 잠재적인 역할의 면역학적 기초를 탐색하는 것을 목표로 하는 전향적 연구입니다. 더 자세하게, 이 연구는 belimumab + standard of care 또는 rituximab으로 각각 치료받은 SLE 및 RA 환자에서 BAFF-var 운반체의 상태가 다음과 같은 면역학적, 분자적 및 임상적 변수에 영향을 미치는지 평가하는 것을 목표로 합니다. (a) 가용성 BAFF (BAFFs) 사이토카인, (b) mRNA-BAFF (c) miRNA-15a (d) B 세포 소집단 (d) 표준화된 임상 도구로 평가한 질병 활동.
연구 개요
상세 설명
배경
전신성 홍반성 루푸스(SLE) 및 류마티스성 관절염(RA)은 자가항체의 과잉 생산과 함께 체액성 면역 반응의 비정상적인 활성화가 중추적인 역할을 하는 것으로 입증된 복잡한 병인을 특징으로 하는 다중 시스템 면역 매개 질환입니다.
B 림프구 자극제(BAFF)는 주로 단핵구와 호중구에 의해 생성되는 사이토카인 및 약물 표적입니다. B 세포 활성화, 분화 및 생존에 필수적입니다. BAFF의 과발현은 SLE의 더 심각한 패턴과 관련이 있고 항Sm(OR 1.7; 95% CI 1.3, 2.2), 고역가 항dsDNA(OR 1.5; 95% CI 1.1, 2.2), 낮은 C3(OR 1.3; 95% CI 1.0, 1.8), 높은 단백뇨(OR 1.8; 95% CI 1.4, 2.4) 및 발적 위험 증가(HR 1.86; 95% CI 1.29, 2.68). 유사하게, 높은 수준의 BAFF가 RA 환자의 혈액 및 활액에서 관찰되었으며 RA에서 더 높은 질병 활성도와 관련이 있는 것으로 입증되었습니다.
벨리무맙과 리툭시맙은 현재 각각 SLE와 RA에 대해 승인된 B세포 표적 치료제의 원형입니다.
BAFF에 대한 완전히 인간화된 단일 클론 항체인 Belimumab은 SLE에서 표준 면역억제제와 함께 사용하도록 허가되고 승인된 최초의 생물학적 약물입니다. RCT의 데이터는 더 높은 질병 활성, 항-dsDNA 양성, 낮은 보체 및 코르티코스테로이드 치료가 벨리무맙에 대한 더 높은 이점을 예측할 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 피험자의 약 40%가 적절한 반응을 얻지 못했습니다.
RTX(Rituximab)는 B 림프구 표면의 CD20 수용체를 선택적으로 억제하는 키메라 단클론 항체입니다. 바람직하게는 메토트렉세이트와 병용하여 RTX를 사용하는 것이 전통적인 면역억제제 치료에 반응하지 않는 RA 환자에게 지시됩니다. 자가항체 양성 환자에서 더 큰 효능이 기록되었지만(예: 류마티스 인자 및 항-시트룰린화 펩티드), 이 경우에도 환자의 약 30-40%가 부적절하게 반응합니다.
BAFF(BAFF-var)에 대한 TNFSF13B 유전자 인코딩의 변형, 특히 Sardinia(대립유전자 빈도, 26.5%)에서 일반적이며 남부(이탈리아에서 5.7%, 스페인 및 포르투갈에서 5.0%) 및 북유럽(1.8%)에서 점진적으로 덜 일반적입니다. 영국과 스웨덴에서) SLE 및 RA를 포함한 자가면역 질환과 관련이 있었습니다. 인과적 변이체는 삽입-결실 변이체로 식별되어 microRNA 억제를 피하고 수용성 BAFF의 생성을 증가시키는 짧은 전사체를 생성하여 체액성 면역을 상향 조절했습니다. 특히, BAFF-var는 용해성 BAFF(효과 크기 0.77 표준 편차(SD); P= 8.47 x10-150), IgG(0.31 SD, p=1.68x10-12), IgA(0.31 SD, p=7.64x10-9), IgM(0.31 SD, p=4.70x10-8), 총 B 세포 수 증가(0.18 SD, P=4.23x10-12) 및 CD24+CD27+(전환되지 않은 메모리와 전환된 메모리로 구성)를 포함한 여러 하위 유형 ) (0.22 SD, P=2.94x10-10) 강하게 연관됨. 또한, 트랜스크립톰 데이터는 BAFF-var가 TNFSF13B 발현을 증가시키는 발현 정량적 형질 유전자좌임을 입증했습니다(P = 2.37×10-13). 그러나 증가된 mRNA 수준은 단백질에 대한 효과의 24-27%만을 설명할 수 있었으며 이는 아마도 번역 수준의 증가도 관련되어 있음을 나타냅니다. 이와 관련하여 데이터는 BAFF-var가 miR-15a6과 같은 microRNA에 의해 덜 억제되는 더 짧은 전사체의 생성을 선호함으로써 가용성 BAFF 수준을 높인다는 것을 나타냅니다.
BAFF-억제에 의해 유도된 면역학적, 분자적 및 임상적 변형에서 BAFF-var의 효과적인 영향을 아는 것은 SLE 및 RA 환자의 맞춤형 의약품의 전망에서 매우 중요합니다.
오브제
- 1차 목적: 각각 SLE 및 RA 환자 치료에서 벨리무맙 또는 리툭시맙에 대한 반응에 대한 예후 바이오마커로서 BAFF-var의 잠재적 역할에 대한 면역학적 기초를 탐구합니다. 더 자세히, 이 연구는 BAFF-var 운반체의 상태가 다음과 같은 면역학적 및 분자 변수의 약물 관련 변형에 영향을 미치는지 평가하는 것을 목표로 합니다. ) miRNA-15a (d) B 세포 소집단.
- 2차 목표: 벨리무맙 또는 리툭시맙에 대한 임상 반응률에 대한 BAFF-var의 효과를 다양한 결과 측정으로 평가하기 위함.
연구 설계 및 방법론
- 연구 설계: 제안된 프로젝트는 관찰 종단 연구입니다.
- 모집단: 항 BAFF 제제로 치료를 시작한 후 BAFF-var의 분포 및 면역학적, 분자적 및 임상적 변수에 대한 변형을 SLE 및 RA 환자의 실제 단일 중심 Sardinian 코호트에서 분석할 것입니다. 이와 관련하여 Sardinian은 BAFF-var의 빈도가 높기 때문에 이러한 종류의 분석에 가장 적합한 모집단을 나타냅니다. 실제로 BAFF-var 운반체의 상태는 환자의 50-60%에서 예상됩니다. 약 30개의 연속적인 SLE 및 30개의 연속적인 RA 특허는 University of Medical Sciences and Public Health의 Department of Medical Sciences and Public Health의 Rheumatology Unit과 Cagliari의 University Clinic에서 참조됩니다.
- 데이터 수집: 인구 통계(예: 성별, 등록 연령, 발병 및 진단 연령), 임상적(예: 누적 및 활동성 질병 발현, 임상 측정 측정), 혈청학적(예: 항-dsDNA, C3 및 C4, IgG, IgA, IgM, RF, ACPA를 포함한 자가항체) 및 치료(예: 과거 및 현재 치료)가 수집됩니다.
- BAFF 유전형 분석: BAFF 유전형 분석을 위해 등록 시 EDTA에서 전혈 샘플을 수집합니다. 표준 프로토콜에 따라 염석법으로 gDNA를 추출합니다. 관심 있는 BAFF 변이체의 유전자형을 지정하도록 특별히 설계된 Customs TaqMan 분석(Thermo Fisher Scientific)은 모든 샘플에서 대립유전자 특이적 실시간 PCR과 함께 사용됩니다.
- B-세포 표현형 분석: 등록된 30명의 SLE 환자에서 B-세포 하위 집단을 프로파일링하기 위해 유세포 분석이 사용될 것입니다. B 세포의 수(CD45+CD19+), B 과도기(CD24+CD38+), 항체 분비(ASC, CD27+CD38+), B 메모리 전환(CD27+IgD-), B 메모리의 절대 및 상대적 수 전환되지 않은(CD27+IgD+), B naive(IgD+CD27-CD24-) 및 B 조절(CD24+CD27+) 세포는 BD TruCountTM(Becton Dickinson)를 사용하여 Lyse-No-Wash 프로토콜에 의해 평가됩니다.
- 가용성 BAFF: ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)로 측정
- 유전자 발현 연구: Trizol Reagent로 전혈에서 mRNA를 추출하고 cDNA에서 역전사한 후 특정 TaqMan 프로브를 사용하여 Real-Time PCR로 mRNA-BAFF 및 miRNA-15a의 정량 분석을 수행합니다.
- 통계 분석. 통계 분석은 SPSS® 통계 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다. 각 방문 시 sBAFF, mRNA-BAFF, miRNA-15a 및 BAFF-var + 및 BAFF-var - 환자 간의 상이한 B 세포 표현형의 평균 수준의 비교는 적절한 경우 T-Student 테스트 또는 Mann Whitney 테스트로 수행됩니다. BAFF-var + 및 BAFF-var 환자 사이의 sBAFF, mRNA-BAFF, miRNA-15a 및 B-세포 하위 집단 수준의 평균 차이 비교 - 상이한 방문 간격의 환자는 T-스튜던트 테스트 또는 Mann Whitney 테스트로 수행됩니다. , 괜찮다면. 위의 면역학적 및 분자적 변수 수준의 수정에 대한 BAFF-var의 효과는 독립 변수, 병용 치료 및 기준선 질병 특징을 포함하는 다중 회귀에 의해 추가로 평가될 것입니다. 피셔의 정확 검정 및 로지스틱 회귀 분석은 BAFF-var + 및 BAFF-var - 환자에서 상이한 효능 척도에 의해 평가된 반응률을 비교하기 위해 수행될 것이다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Matteo Piga, Prof
- 전화번호: +39(0)70 - 675.406
- 이메일: matteopiga@unica.it
연구 장소
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Cagliari
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Monserrato, Cagliari, 이탈리아, 09042
- 모병
- Matteo Piga
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연락하다:
- Matteo Piga, Prof
- 전화번호: +3970 6093348
- 이메일: matteopiga@unica.it
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 연령 ≥18세
- '97 ACR 기준에 따른 SLE 진단 / ACR/EULAR 2010 기준에 따른 RA 진단
- 제품 표시에 따라 등록 시 Belimumab/Rituximab 시작.
- 이전 4주 동안 안정적인 글루코코르티코이드 치료
- 이전 12주 동안 안정적인 다른 면역억제제로 치료
제외 기준:
- 연령 < 18세
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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BAFF-var 캐리어
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Belimumab과 Rituximab은 각각 SLE와 RA 그룹에서 조사된 치료법입니다.
그들은 현재 관찰 연구의 목적과 독립적으로 승인된 적응증에 따라 현재 권장 사항 및 우수한 임상 실습을 준수하여 투여됩니다.
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BAFF-var 캐리어 없음
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Belimumab과 Rituximab은 각각 SLE와 RA 그룹에서 조사된 치료법입니다.
그들은 현재 관찰 연구의 목적과 독립적으로 승인된 적응증에 따라 현재 권장 사항 및 우수한 임상 실습을 준수하여 투여됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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BAFF
기간: 12 개월
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BAFF-var 운반체와 BAFF-var 운반체가 없는 경우 치료 전과 후의 BAFF 수준 비교
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12 개월
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mRNA-BAFF e miRNA-15a
기간: 12 개월
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BAFF-var 운반체 및 BAFF-var 운반체가 없는 경우 처리 전후의 mRNA-BAFF e miRNA-15a 수준 비교
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12 개월
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B 세포 소집단
기간: 12 개월
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BAFF-var 운반체 및 BAFF-var 운반체 없음에서 처리 전후의 B 세포 표현형
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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SLE 환자의 델타 PGA
기간: 12 개월
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BAFF-var 보균자 및 BAFF-var 보균자가 없는 치료 전후의 VAS 척도에서 의사의 전반적인 질병 활동 평가(PGA) 비교
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12 개월
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SLE 환자의 SLE 응답자 지수(SRI)
기간: 12 개월
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SELENA-SLEDAI 점수의 4점 감소, 새로운 BILAG A 장기 도메인 점수 없음 및 ≤ 1개의 새로운 BILAG B 점수, 기준선 대비 PGA 점수 ≥ 0.3 증가 없음으로 정의됨;
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12 개월
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SLE 환자의 임상적 관해 달성
기간: 12 개월
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SLEDAI-2k=0, PGA ≤ 0.5, 프레드니손(또는 등가물) 용량 ≤ 7.5mg(매일)에 의해 정의됨
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12 개월
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RA 환자의 델타 PGA
기간: 12 개월
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BAFF-var 보균자 및 BAFF-var 보균자가 없는 치료 전후의 VAS 척도에서 의사의 전반적인 질병 활동 평가(PGA) 비교
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12 개월
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RA 환자의 델타 DAS-28
기간: 12 개월
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BAFF-var 보균자 및 BAFF-var 보균자 없음에서의 DAS 28 처리 전후 비교
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12 개월
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RA 환자의 EULAR 반응
기간: 12 개월
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EULAR 기준에 따른 치료에 대한 반응
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Steri M, Orru V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, Sidore C, Faa V, Floris M, Deiana M, Asunis I, Porcu E, Mulas A, Piras MG, Lobina M, Lai S, Marongiu M, Serra V, Marongiu M, Sole G, Busonero F, Maschio A, Cusano R, Cuccuru G, Deidda F, Poddie F, Farina G, Dei M, Virdis F, Olla S, Satta MA, Pani M, Delitala A, Cocco E, Frau J, Coghe G, Lorefice L, Fenu G, Ferrigno P, Ban M, Barizzone N, Leone M, Guerini FR, Piga M, Firinu D, Kockum I, Lima Bomfim I, Olsson T, Alfredsson L, Suarez A, Carreira PE, Castillo-Palma MJ, Marcus JH, Congia M, Angius A, Melis M, Gonzalez A, Alarcon Riquelme ME, da Silva BM, Marchini M, Danieli MG, Del Giacco S, Mathieu A, Pani A, Montgomery SB, Rosati G, Hillert J, Sawcer S, D'Alfonso S, Todd JA, Novembre J, Abecasis GR, Whalen MB, Marrosu MG, Meloni A, Sanna S, Gorospe M, Schlessinger D, Fiorillo E, Zoledziewska M, Cucca F. Overexpression of the Cytokine BAFF and Autoimmunity Risk. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):1615-1626. doi: 10.1056/NEJMoa1610528.
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