중증 질환 생존자의 골격근 재생: 위성 세포 장애를 예방하는 방법은? (SATELLITE)
연구 개요
상태
정황
상세 설명
배경:
근력 약화는 중대 질병이나 외상에서 살아남은 환자에게 흔한 합병증입니다. 근력과 기능적 능력의 변화는 환자의 수행 능력과 삶의 질을 크게 악화시킵니다. 특정 치료법이 존재하지 않으며 병인이 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 급성 패혈증 또는 광범위한 염증 반응은 중환자의 근력 약화 발달의 주요 위험 요소입니다. 최근 연구에 따르면 근육 약화는 골격근 세포가 손상에 반응하고 재생하는 능력의 상실로 인해 발생할 수 있습니다. 개별 근육 섬유의 기저판 아래에 위치하는 골격근 위성 세포는 근육 재생을 담당합니다. 근육 손상 후 위성 세포는 정지 상태(G0 단계)에서 활성화되어 세포 주기(G1 단계)에 들어갑니다. 그 후, 그들은 다핵 원통형 근관을 융합하고 형성하는 근모세포로 증식하고 분화합니다. 그런 다음 세포는 근섬유로 합쳐지고 손상되지 않은 근육 섬유에 합류합니다. 일부 위성 세포는 정지 상태의 골격근 세포 풀을 보충하기 위해 G0 상태로 돌아갑니다. 위성 세포 손상에 대한 반응으로 미토콘드리아 생물 발생 및 새로운 근섬유 단백질의 합성이 활성화되어 새로운 세포 내 내용물을 포함하는 새로운 근육 덩어리를 만듭니다. 따라서 위성 세포는 근육 섬유 재생에 중요한 역할을 합니다. 동물 모델(예: 급성 패혈증이 발병한 실험용 마우스)에서 수행된 파일럿 연구에서는 미토콘드리아 함량 및 DNA의 감소, 활성 산소 종의 생성 증가 및 산화적 인산화의 변화를 입증했습니다. 위성 세포의 생체 에너지 프로파일의 이상은 재생 능력 감소의 원인으로 간주됩니다. 그러나 정확한 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 위독한 환자의 미토콘드리아 구조 및 위성 세포의 역학 변화도 알려져 있지 않습니다. 지난 몇 년 동안 미토콘드리아 기능과 미토콘드리아 역학의 연관성이 다양한 병리학적 상태 및 질병에서 조사되었습니다. 외부 손상 및 대사 요구에 따라 미토콘드리아는 세포 대사에 매우 중요한 영향을 미칠 수 있는 극적인 형태 변화를 겪습니다. 미토콘드리아 핵분열 및 융합의 균형 잡힌 과정은 미토콘드리아 생물 발생 및 손상된 미토콘드리아 제거에 중요한 역할을 합니다. 이 과정은 근육 조직의 적절한 성장과 기능에 절대적으로 필요합니다. 미토콘드리아 역학 및 형태는 병리학적 상황에서 변경될 수 있습니다. 가벼운 스트레스와 기아 상태에서 미토콘드리아 형태는 작은 구체 또는 짧은 막대에서 산화적 인산화 용량이 증가된 긴 세관으로 바뀔 수 있습니다. 반면에 심각한 스트레스는 미토콘드리아 분열과 결함 있는 산화적 인산화로 이어집니다. 동물 모델에서 수행된 여러 연구에서 미토콘드리아 융합 및 핵분열 과정을 담당하는 단백질이 골격근 세포의 적절한 성장과 기능에 절대적으로 중요하다는 사실이 입증되었습니다. 따라서 미토콘드리아 역학의 변경은 종종 골격근 기능 장애에서 중요한 역할을 하며 최근 여러 근병증에서 광범위하게 연구되었습니다.
이 프로젝트에서 조사관은 미토콘드리아 기능과 중환자의 급성, 장기 및 중환자실 치료 후 단계의 중환자로부터 얻은 위성 세포의 모양 사이의 인과 관계를 조사하고자 합니다.
프로젝트의 가설 및 목표:
이에 비추어 연구자들은 치명적인 질병이 골격근의 위성 세포에 손상을 유발하여 나중에 골격근의 구조적 및 기능적 회복을 손상시키고 지속적인 약화 및 실패한 기능적 결과에 기여한다는 가설을 세웁니다.
첫째, 구조적 및 기능적(incl. 위성 세포의 생체 에너지) 특성은 중환자 대 대조군 대상의 급성, 연장 및 ICU 후 단계에서 비교됩니다. 둘째, 연구자들은 위성 세포의 구조적 및/또는 기능적 변화가 심각한 질병의 생존자에서 총 근육량 및 근력과 관련이 있다는 가설을 테스트할 것입니다. 셋째, 위성세포의 생체 에너지 및 미토콘드리아 형태에 영향을 미치는 요인(예: 세포외 염증 환경, 중환자실에서 흔히 사용되는 약물, 영양 및 단백동화 요인 등)을 연구합니다.
설계:
탐색적 생리학적 종점을 사용한 전향적 코호트 연구.
연구 주제:
중환자: 입원 후 72시간 이내에 등록할 기계 환기를 받고 7일 이상의 ICU 입원이 필요할 가능성이 있는 환자 시간에 따라 결정될 수 있는 갑작스러운 질병의 발병(예: 외상, 뇌졸중, 급성 심장 마비 등).
통제 대상자: 선택적인 고관절 교체 수술을 받는 정형외과 환자로, 관절 통증(ECOG 0)에만 국한된 매우 좋은 상태에서 우수한 성능 상태를 보입니다.
정보에 입각한 동의 절차:
능력이 있는 모든 환자는 사전 서면 동의서를 제공해야 합니다. 능력이 없는 환자의 경우 유예 동의 절차가 진행됩니다. 이 경우 독립적인 임상의가 환자의 능력이 부족하고 연구에 등록하기 위한 모든 기준을 충족한다는 것을 검토하고 서명합니다. 환자의 가장 가까운 친족은 정보 전단지의 도움을 받아 가능한 한 빨리 연구에 대해 알릴 것입니다. 환자는 그렇게 할 수 있는 능력을 회복하는 즉시 정보에 입각한 동의를 제공하고 서명해야 합니다. 동의 거부의 경우 환자의 데이터는 프로토콜별 분석에 사용되지 않습니다.
행동 양식:
사용되는 일반적인 방법론적 접근법은 다음과 같습니다. 시점: 적격 환자는 기준선에서 7일 후 및 6개월 후 임상 테스트, 대사 테스트 및 근육 생검을 통해 평가됩니다. 간단히 말해서, 0일차에 진단 초음파(직근 단면적 측정)를 사용하여 근육량을 평가하고 Bergström 바늘을 사용하여 외측광근의 생검을 수행합니다. 기준선 혈액 샘플을 채취하고 혈장을 분리하여 나중에 시토카인 및 호르몬 수치 분석을 위해 -80°C에서 동결합니다. 소변 샘플을 매일 수집하고 톨루엔으로 표면 처리한 다음 나중에 질소 함량 및 3-메틸 히스티딘 수준(근육 분해율 및 질소 균형을 계산하기 위해)을 측정하기 위해 급속 냉동 시설에 보관합니다. 7일째에는 위에서 언급한 모든 절차가 다시 수행됩니다. 또한, 환자가 의식을 회복할 때마다 MRC(Medical Research Council) 점수에 의해 근력도 평가됩니다(표준화된 근력 테스트[0-5], 4개 사지의 12개 근육 그룹, 점수 0-60 제공) 60은 정상 근력을 시사함)). ICU 퇴원 시 환자와 가족은 6개월 추적을 위해 연락처 정보를 제공해야 합니다. 180일째에는 모든 절차가 반복됩니다. 또한, 인슐린 감수성은 7일 및 180일에 고인슐린혈증 정상혈당 클램프에 의해 하룻밤 금식 후 측정될 것이다.
임상 결과: 삶의 질 평가를 위한 SF-36 설문지, Medical Research Council Score of 근력, 유산소 수행 능력을 측정하기 위한 6분 걷기 테스트 등 객관적으로 검증된 테스트로 평가합니다.
대사 특성: 고인슐린혈증 정상혈당 클램프에 의해 전신 수준에서, 외측광근 생검에 의해 조직 수준에서 평가될 것입니다. 인슐린 감수성 및 기질 산화는 고인슐린혈증 정상혈당 클램프에 의한 하룻밤 금식 후에 측정될 것이다.
실험실 절차: 미토콘드리아 연구: Bergström 바늘 생검 기술을 사용하여 외측광근에서 근육 조직 생검을 수행합니다. 각 생검의 샘플은 세 부분으로 분리됩니다(각각 25-100mg). 한 부분은 근육 섬유 입력 및 면역 조직 화학 분석의 나중 분석을 위해 액체 질소 냉각 이소펜탄에서 즉시 동결됩니다. 두 번째 부분은 세포질 맥락에서 개별 호흡 복합체의 기능을 결정하고 기본적인 기능적 대사 지수를 측정할 수 있는 고해상도 호흡측정법에 대한 균질화 및 측정을 준비하기 위해 얼음 위의 호흡 매체에 배치됩니다. 주로 ATP 생산, 미토콘드리아 분리, 전자 수송 사슬 용량 및 개별 복합체와 연결된 호흡을 평가합니다. 세 번째 부분은 골격근 세포의 분리 및 배양에 사용됩니다. 첫째, FACS 또는 자기 비드를 사용하여 생검에서 위성 세포를 분리합니다. 위성 세포를 배양하고 산소 소비율을 측정하여 글로벌 미토콘드리아 지수를 평가합니다. 이를 실시간으로 산소소모율과 젖산생산량을 측정할 수 있는 세포외유속분석기나 고해상도 호흡측정기로 처리한다. 이를 통해 살아있는 세포의 ATP 생산, 내부 미토콘드리아 막의 분리, 호흡 사슬의 최대 호흡 능력, 해당 능력 및 개별 호흡 사슬 복합체에 연결된 지방산 산화 또는 호흡을 결정할 수 있습니다. 동시에 활성 산소 종과 미토콘드리아 막 전위가 측정됩니다. 또한 미토콘드리아의 모양과 크기, 미토콘드리아 네트워크의 밀도 및 이러한 상호 연결된 소기관의 동적 배열은 살아있는 세포 이미징에서 공초점 레이저 스캐닝 현미경을 사용하여 분석됩니다. 모든 매개변수는 심각한 질병의 급성, 장기 및 ICU 후 단계에서 연구됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Adéla Krajčová, MD, PhD
- 전화번호: 00420774732499
- 이메일: adela.krajcova@lf3.cuni.cz
연구 장소
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Czech Republic
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Prague, Czech Republic, 체코
- 모병
- Charles University
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연락하다:
- Adéla Krajčová, MD, PhD
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수석 연구원:
- Adéla Krajčová, MD, PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
중환자 그룹에 대한 자격 기준:
포함 기준:
- 7일 이상의 ICU 입원이 필요할 가능성이 있는 입원 후 72시간 이내에 등록할 기계 환기를 받는 중환자
- 시간이 지남에 따라 결정될 수 있는 갑작스러운 질병의 발병(예: 외상, 뇌졸중, 급성 심정지 등)
- 환자 또는 환자 대리인이 서명한 사전 동의서
제외 기준:
- 6개월 생존 가능성 없어
- 병적 다운슬로프 기능 궤적 또는 열악한 성능 상태(ECOG Gr. 3 이하) 또는 기본 기능 상태를 알 수 없음
- 출혈 장애(근육 생검을 배제하는 INR≥1.5 또는 PLT<)
- 알려진 미토콘드리아 질환
- 입원 사유로 내분비 위기
- 임산부
대조군에 대한 적격성 기준:
관절통(ECOG 0)에 한해 수행 상태가 아주 양호하거나 우수한 선택적 고관절 수술 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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중환자
7일 이상의 ICU 입원이 필요할 가능성이 있는 입원 후 72시간 이내에 등록할 기계 환기를 받는 갑작스러운 질병 발병의 중환자.
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수행 상태가 아주 좋은 자원봉사자
관절통(ECOG 0)에 한해 수행 상태가 아주 양호하거나 우수한 선택적 고관절 수술 환자
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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36개 항목 약식 건강 설문조사(SF-36)에 따른 삶의 질
기간: 180일에
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일련의 삶의 질 측정.
설문지는 신체적 기능, 신체적 고통, 신체적 건강 문제로 인한 역할 제한, 개인 또는 정서적 문제로 인한 역할 제한, 정서적 웰빙, 사회적 기능, 에너지/피로 및 일반적인 건강 인식에 대한 질문을 포함합니다.
최소 및 최대 점수는 0과 100입니다.
점수가 높을수록 더 좋은 건강 상태를 정의합니다.
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180일에
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기준선, 7일차와 180일차 사이의 근육량 변화
기간: 0일, 7일, 180일 사이의 변경 사항
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진단용 초음파로 대퇴직근의 단면적을 측정합니다.
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0일, 7일, 180일 사이의 변경 사항
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Medical Research Council Score에 의한 근력 측정
기간: 180일째(환자가 의식이 있으면 결국 7일째)
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최소 0에서 최대 60까지 점수를 제공하는 Medical Research Council Score를 사용하여 사지 모두의 12개 근육 그룹에 대한 근력 [0-5]의 표준화된 테스트입니다.
점수가 높을수록 건강 상태가 양호하며 60점은 정상적인 근력을 나타냅니다.
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180일째(환자가 의식이 있으면 결국 7일째)
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기준선, 7일 및 180일 사이의 위성 세포의 미토콘드리아 기능의 변화
기간: 0일, 7일, 180일 사이의 변경 사항
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미토콘드리아 기능 매개변수는 세포외 XF24 해마 분석기 또는 다양한 기질, 언커플러 및 호흡 사슬 억제제를 추가한 후 기준선에서 살아있는 세포의 산소 소비량을 실시간으로 지속적으로 측정할 수 있는 고해상도 호흡 측정법으로 평가됩니다.
이를 통해 ATP 생산, 최대 호흡 용량, 기준 호흡 등의 매개변수를 추정할 수 있습니다.
이 기술은 살아있는 세포의 산소 소비율을 pmol/min 단위로 측정합니다.
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0일, 7일, 180일 사이의 변경 사항
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기준선, 7일 및 180일 사이의 위성 세포의 미토콘드리아 구조의 변화
기간: 0일, 7일, 180일 사이의 변경 사항
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형광 프로브로 미토콘드리아를 염색하고 공초점 레이저 스캐닝 현미경으로 이미징한 후 네트워크의 미토콘드리아 구조 및 아키텍처(미토콘드리아 밀도 및 가지 길이 등)를 평가합니다.
길이/밀도는 미크론/미크론 2 단위로 측정됩니다.
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0일, 7일, 180일 사이의 변경 사항
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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신체 표면적의 g/m2로 측정된 질소 균형
기간: 처음 7일
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수집된 소변 샘플에서 질소 함량 및 3-메틸 히스티딘 수준의 측정이 수행됩니다(근육 분해율 및 질소 균형을 계산하기 위해).
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처음 7일
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유산소 능력 측정을 위한 6분 걷기 테스트
기간: 180일에
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유산소 능력과 지구력을 평가하는 데 사용되는 6분간의 운동(걷기) 테스트.
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180일에
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7일과 180일 사이의 인슐린 감수성의 변화
기간: 7일에서 180일 사이의 변경 사항
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이 매개변수는 고인슐린혈증 정상혈당 클램프로 밤새 금식한 후 측정됩니다.
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7일에서 180일 사이의 변경 사항
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ICU 체류 기간(일)
기간: 28일
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ICU에서 보낸 며칠.
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28일
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인공호흡기 없는 일수
기간: 28일
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ICU에서 인공호흡기가 없는 날이 많습니다.
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28일
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Puthucheary ZA, Rawal J, McPhail M, Connolly B, Ratnayake G, Chan P, Hopkinson NS, Phadke R, Dew T, Sidhu PS, Velloso C, Seymour J, Agley CC, Selby A, Limb M, Edwards LM, Smith K, Rowlerson A, Rennie MJ, Moxham J, Harridge SD, Hart N, Montgomery HE. Acute skeletal muscle wasting in critical illness. JAMA. 2013 Oct 16;310(15):1591-600. doi: 10.1001/jama.2013.278481. Erratum In: JAMA. 2014 Feb 12;311(6):625. Padhke, Rahul [corrected to Phadke, Rahul].
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- Jiroutkova K, Krajcova A, Ziak J, Fric M, Waldauf P, Dzupa V, Gojda J, Nemcova-Furstova V, Kovar J, Elkalaf M, Trnka J, Duska F. Mitochondrial function in skeletal muscle of patients with protracted critical illness and ICU-acquired weakness. Crit Care. 2015 Dec 24;19:448. doi: 10.1186/s13054-015-1160-x.
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미국 FDA 규제 의약품 연구
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