신장 이식 후 고혈당증에 대한 Semaglutide 치료 (Sema-RTx)

소개:

신장 이식 수혜자에서 고혈당증은 신장 이식 직후에 자주 발생합니다. 인슐린은 치료의 일차 선택이지만 저혈당증과 체중 증가의 고착 위험이 있습니다. 피하 세마글루티드는 체중과 저혈당증의 발생률을 감소시킬 수 있는 강력한 포도당 저하제입니다. 또한 만성 신장 질환(CKD)의 진행을 지연시키는 능력도 있습니다. 그러나 semaglutide는 아직 안전성과 유효성이 확립되지 않았기 때문에 신장 이식 환자에게는 권장되지 않습니다. 이 연구의 목적은 세마글루타이드가 신장 이식 수용자에게 안전하고 잠재적으로 인슐린 치료만큼 효과적이라는 것을 증명하는 것입니다. 우리는 세마글루타이드가 일일 인슐린 사용량을 줄이고 많은 환자의 경우 치료로서 인슐린을 완전히 대체하여 이 약물의 유해한 부작용을 피할 수 있을 것으로 기대합니다.

목표:

일차 목표는 표준 치료에 추가된 피하 세마글루타이드(Ozempic)가 위약과 비교하여 신장 이식 직후 몇 주 동안 고혈당증 환자의 혈장 포도당 조절에 열등하지 않은지 확인하는 것입니다.

이차 목표는 신장 동종이식 기능, 체중, 인슐린의 일일 사용 및 안전 매개변수(혈장 세마글루타이드 농도, 위장관 부작용, 면역억제제 용량)에 대한 피하 세마글루타이드의 효과를 평가하는 것을 목표로 합니다.

배경:

말기 신장 질환이 진행 중인 환자는 혈액 투석, 복막 투석 또는 신장 이식에 의한 신장 대체 요법이 필요합니다. 신이식은 삶의 질과 비용 효율성 측면에서 신대체 요법의 최선의 선택으로 여겨진다. 그러나 신장 이식 직후 몇 주 내에 고혈당증이 발생할 수 있습니다. 이식 후 고혈당증이라는 상태는 경구 포도당 내성 검사 후 혈장 포도당 ≥ 7.0mmol/L 또는 2시간 혈장 포도당 ≥ 11.1mmol/L로 정의됩니다. . 이식 전 당뇨병이 없는 신장 이식 수혜자(n=319)에 대한 코호트 연구에서 신장 이식 후 퇴원 시 66%가 혈당 강하 치료를 필요로 하는 것으로 나타났습니다. 고혈당증의 주된 원인은 외과적 스트레스 및 기타 면역억제제와 함께 고용량의 프레드니손입니다. 이식 후 당뇨병은 일단 환자가 안정적이고 최소한의 면역억제 치료를 받으면 진단할 수 있습니다.

현재 가이드라인에서는 경미한 고혈당증에는 경구용 혈당 강하제를 사용하고 더 뚜렷한 고혈당증에는 인슐린을 사용할 것을 권장합니다. 신장 이식 직후에는 경구용 설포닐우레아와 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제만 사용할 수 있습니다. 그러나 설포닐우레아는 인슐린과 마찬가지로 저혈당증의 위험이 있으며 DPP-4 억제제는 포도당 강하 효과가 미미합니다. 따라서 인슐린 치료는 주로 저혈당증, 체중 증가 및 매일 피하 주사의 불편함의 위험이 있는 상태에서 사용됩니다.

글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA)는 포도당 의존성 인슐린 분비를 강화하고 식후 글루카곤을 조절하며 음식 섭취를 줄임으로써 혈장 포도당을 효과적으로 낮추는 비교적 새로운 포도당 저하제입니다. GLP-1 RA는 신장 이식 인구에서 전향적으로 테스트되지 않았으며 2개의 소규모 및 후향적 연구만이 GLP-1RA의 안전성과 효능을 평가했습니다. 여기에서 GLP-1 RA를 사용한 치료는 일일 인슐린 용량 감소 및 저혈당증 발생률 감소와 관련이 있습니다. 중요한 것은 신장 동종이식 기능이 면역 억제에 필요한 조정 없이 안정적으로 유지되었다는 것입니다. 일반 당뇨병 인구에서 SUSTAIN-6 시험과 PIONEER-6 시험 모두 세마글루타이드가 헤모글로빈 A1c(HbA1c)와 체중을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한 SUSTAIN-6 시험에서는 신장 손상 진행이 지연되고 심혈관계 사망 위험이 낮아지는 것으로 나타났습니다.

세마글루티드는 단백질 분해 절단에 의해 대사되며 신장 기능의 변경은 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않습니다. 이 개념은 말기 신질환을 포함한 다양한 정도의 신장애가 피하 세마글루타이드의 약동학에 영향을 미치지 않은 피하 세마글루타이드로 치료받은 환자에 대한 연구에 의해 뒷받침됩니다.

세마글루타이드가 신장 이식 인구에서 더 널리 사용될 수 있기 전에 몇 가지 우려 사항이 남아 있습니다. Semaglutide는 급성 신장 손상을 일으킬 수 있는 탈수 및 위마비의 위험이 있는 위장관 증상(메스꺼움, 구토 및 설사)을 유발할 수 있습니다. 위 배출의 변화는 면역억제제의 흡수를 변화시킬 수 있으며, 이는 다시 신장 동종이식 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

연구 가설:

연구자들은 위약 그룹과 비교하여 세마글루타이드 그룹에서 다음을 보여줄 것으로 예상합니다.

• 유사한 평균 센서 포도당(mmol/L)
• 유사한 시간 범위(3.9-10.0 밀리몰/L)
• 포도당 변동성 감소
• 저혈당 발생률 감소
• 인슐린 일일 용량 감소
• 무게 감소
• 이식된 신장의 영향을 받지 않은 신장 기능
• 면역억제제의 변함없는 섭취

방법 및 평가:

이식 후 10~15일에 이식 후 고혈당증 진단을 받은 참가자는 1:1에서 14주 동안 피하 세마글루타이드 또는 위약을 표준 혈당 강하 요법에 추가로 무작위 배정합니다. 참가자는 처음 5주 동안 매주 클리닉과 연락하고 나머지 연구 기간 동안 2~4주 간격으로 연락하게 됩니다(부록 1). 시험 기간 동안 각 환자는 혈액 실험실 값에 따라 모니터링되고 신장 전문의가 방문할 때마다 안전성을 평가합니다. 식전 혈장 포도당은 내분비학자와 상담하여 포도당 저하 요법을 조정하기 위해 아침 저녁으로 측정됩니다. 맹검 CGM은 기준선에서 10-14일 동안 그리고 5주, 9주 및 13주차에 사용됩니다.

위장관 부작용에 대한 설문지:

위장관 부작용에 대한 설문지는 위장관 증상 등급 척도(GSRS)를 사용하여 평가됩니다. GSRS 설문지의 15개 항목은 역류, 복통, 소화불량, 설사 및 변비의 5가지 증상군으로 결합됩니다. GSRS의 신뢰성과 유효성은 잘 문서화되어 있으며 일반 인구에 대한 표준 값을 사용할 수 있습니다.

지속적인 포도당 모니터링:

블라인드 프로페셔널 Free Style Libre iQ 또는 Dexcom 6G가 사용됩니다. 센서는 상완 뒤쪽에 배치되며 10-14일 동안 5-15분마다 간질 센서 포도당 수치를 기록합니다. 센서는 방수 기능이 있으며 신체 활동에 제한이 없습니다. CGM 데이터는 이중 맹검입니다. 데이터 분석에 포함하려면 각 CGM 기간에 대해 최소 3일의 CGM 일을 완료해야 합니다.

혈액 샘플:

혈액 샘플은 스크리닝(방문 2) 및 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14주(시험 종료)에 채취됩니다. 다음 실험실 변수가 측정됩니다.

• 헤모글로빈, 백혈구, 혈소판
• ALAT, 아밀라아제
• 크레아티닌, 요소, 나트륨, 칼륨
• C 반응성 단백질
• 이온화 칼슘, 총 인산염, 온전한 부갑상선 호르몬
• 혈장 포도당, HbA1c
• LDL, HDL, 중성지방, 총콜레스테롤
• 혈액 사이클로스포린(µg/L) 및 혈액 타크로리무스(µg/L)

시험 약물:

피하주사 세마글루타이드의 초기 용량은 주당 0.25mg(제1-4주), 주당 0.5mg(제5-8주), 주당 1.0mg(제9-14주)입니다. 조정은 환자의 내약성 및 혈당 수준에 따라 달라집니다.

연구 기간 동안의 포도당 저하 요법:

Semaglutide 또는 위약이 표준 치료 치료에 추가됩니다. 표준 치료는 일반적으로 인슐린 기반 치료이지만 설포닐우레아를 사용할 수 있습니다. DPP-4 억제제는 세마글루타이드 치료 중 금기입니다. 치료 표준은 이식 직후 신장 이식 인구에서 잘 정의되어 있지 않습니다. 연구자들은 다음과 같은 접근 방식을 제안합니다.

연구 개시:

피하 세마글루타이드 0.25mg 또는 위약 + 표준 치료:

• 공복시 혈장 포도당이 7.0-8.4인 경우 mmol/L 이후 0.1 IE/kg(인슐린 글라진) 투여
• 공복 혈장 포도당이 8.5-9.4mmol/L인 경우 0.15IE/kg(인슐린 글라진) 투여
• 공복시 혈장 포도당이 9.5-10.4인 경우 mmol/L 이후 0.25 IE/kg(인슐린 글라진) 투여
• OGTT ≥ 11.0mmol/L이면 0.1IE/kg(인슐린 글라진) 투여

연구 중:

아침과 저녁에 식전 혈장 포도당(손가락 찌름)을 사용하여 혈당 모니터링을 수행합니다. 이러한 조치에 따라 내분비 전문의와 상의하여 혈당 강하 요법을 조정합니다. 혈당 목표는 아침 4-7mmol/L, 저녁 6-10mmol/L(둘 다 식전)입니다. 세마글루타이드 지속형 인슐린을 증량할 때 첫 주 이내에 세마글루타이드의 중간 정도의 효과로 인해 다음과 같이 조정하는 것이 좋습니다. 속효성 인슐린 또는 설포닐우레아의 슬라이딩 스케일을 사용한 추가 요법은 내분비학자의 재량에 따라 추가될 수 있습니다. 연구가 완료되면 세마글루타이드와 위약이 중단되고 참가자는 표준 치료로 돌아갑니다.

아침 혈장 포도당(식전) < 4mmol/L 2/3일 또는 저녁 혈장 포도당(식전) < 6mmol/l 3일 중 2이거나 증상이 있는 경우 혈당 강하 요법의 감소를 시작해야 합니다. 저혈당증이 발생합니다. 감소는 내분비학자 또는 참가자가 수행할 수 있습니다. 연구 프로토콜에서 연구자는 다음 단계를 권장하지만 조정은 내분비학자의 재량에 따릅니다.

1단계) 인슐린 글라진 치료를 받는 환자는 다음 요법에 따라 감량해야 합니다. 먼저 지속형 인슐린을 4IU로 감량합니다. 혈장 포도당이 지속적으로 목표 미만인 경우 추가로 4IU 감소합니다.

단계 2) 혈장 포도당이 목표 미만이고 인슐린 글라진이 < 8 IU인 경우, 인슐린 글라진 치료를 완전히 중단합니다. 둘째, 설포닐우레아를 중단합니다.

3단계) ​​인슐린 글라진/설포닐우레아 치료를 중단하고 추가 감소가 필요한 경우 세마글루타이드를 1.0mg에서 0.5mg으로, 그 다음 0.5mg에서 0.25mg으로, 그 다음 0.25mg에서 0mg으로 용량을 줄입니다(환자는 여전히 전체 연구 기간을 완료해야 합니다). 혈당 강하 요법을 중단한 경우).

통계적 평가:

1차 종점 및 2차 종점은 처방된 시험 약물의 순응 >80%로 프로토콜별 분석을 기반으로 보고됩니다. 일부 2차 평가변수(안전성 매개변수)는 치료 의도 분석을 기반으로 보고되므로 모든 무작위 참가자가 포함됩니다.

표본 크기/검정력 계산의 타당성:

연구자들은 고혈당증이 있는 신이식 환자의 동종 그룹에서 1차 종점으로 평균 센서 포도당(mmol/L)을 사용하여 세마글루티드 치료가 표준 치료보다 열등하지 않은 경우 가설을 테스트할 것입니다. 시험은 비열등성을 평가하기 위한 1차 종점인 평균 센서 포도당의 변화에 ​​대해 강화됩니다. 검정력 계산은 고혈당증이 있는 신장 이식 수용자와 유사한 제2형 당뇨병이 있는 혈액 투석 환자 30명의 CGM 데이터를 기반으로 합니다. 혈액 투석 환자 그룹을 60ml/min/1.73m2 이상의 eGFR 및 제2형 당뇨병 환자 36명과 비교합니다. 대다수가 인슐린 없이 세마글루타이드와 같은 항당뇨병 약물로 치료받았습니다.

샘플 크기 계산은 2mmol/L의 비열등성 마진, 0.9mmol/L의 예상 차이, 1.8의 표준 편차, 90%의 검정력 및 5%의 유의 수준을 갖는 2-샘플 단측 t-테스트를 ​​기반으로 합니다. 이로 인해 각 그룹에 47명의 환자가 필요했고, 탈락 가능성을 고려하여 10%가 예상되었으며, 각 그룹에 52명의 환자의 최종 표본 크기가 필요했습니다.

효과 분석:

종점에 대한 분포 및 변화는 연속 종점에 대한 평균 또는 중앙값(범위 또는 사분위수 범위)의 평균 ± 표준 오차 및 범주형 종점에 대한 빈도 및 백분율로 설명되고 표현됩니다. 그룹 간의 연속 결과 비교는 변수가 정상적으로 분포된 경우 두 샘플 t-테스트로 수행되고 그렇지 않은 경우 Wilcoxon 합계 순위 테스트가 대신 사용됩니다. 범주별 결과의 비교는 카이제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정으로 수행됩니다. 반복 측정은 혼합 회귀 모델로 비교됩니다. 5% 미만의 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

안전 매개변수 분석:

안전성 분석은 모든 무작위 피험자를 기반으로 수행됩니다. 심각한 부작용과 심각하지 않은 부작용에 대한 정량적 설명이 제공됩니다. 심각한 유해 사례에 대한 질적 프레젠테이션이 제공됩니다.

실행할 수 있음:

참가자는 코펜하겐의 Rigshospitalet에서 모집됩니다. 오르후스, 오르후스 대학 병원 및 오덴세, 오덴세 대학 병원. 약 250건의 신장 이식이 덴마크에서 수행되며 20~40%가 이식 후 10~15일에 이식 후 고혈당증을 겪을 것으로 예상되며 이는 연간 약 40~80명의 환자에 해당합니다. 104명의 참여자를 목표로 이 연구는 3년 동안 지속될 것으로 예상됩니다.

윤리적 고려 사항:

Semaglutide는 일반 당뇨병 인구에서 잘 테스트되었으며 신장 기능의 변화에 ​​영향을 받지 않습니다. 참가자는 안전을 보장하기 위해 연구 기간 동안 철저히 모니터링됩니다. 임상시험이 종료되고 종료되어 결과가 발표되면 참가자에게 임상시험 결과가 통보됩니다.

이 연구는 ClinicalTrials.gov에 등록되어 있습니다. 프로토콜은 헬싱키 선언 II의 원칙을 준수합니다. 임상시험은 GCP(Good Clinical Practice) 지침에 따라 수행됩니다. Frederiksberg 병원 코펜하겐 대학 병원 GCP 유닛의 로컬 GCP 모니터가 연구에 할당됩니다.