Semaglutidihoito hyperglykemiaan munuaisensiirron jälkeen (Sema-RTx)

Esittely:

Munuaisensiirron saajille hyperglykemia kehittyy usein välittömästi munuaisensiirron jälkeen. Insuliini on ensisijainen hoitovaihtoehto, mutta siihen liittyy hypoglykemian ja painonnousun riski. Ihonalainen semaglutidi on voimakas glukoosia alentava aine, joka voi alentaa painoa ja hypoglykemian ilmaantuvuutta. Sillä on myös kyky viivyttää kroonisen munuaissairauden (CKD) etenemistä. Semaglutidia ei kuitenkaan suositella munuaisensiirron saajille, koska turvallisuutta ja tehoa ei ole vielä varmistettu. Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa, että semaglutidi on turvallinen munuaisensiirtopotilaille ja potentiaalisesti yhtä tehokas kuin insuliinihoito. Odotamme, että semaglutidi voi vähentää päivittäistä insuliinin käyttöä ja suurelle osalle potilaista jopa korvata insuliinin kokonaan hoitona, jolloin vältetään tämän lääkkeen haitalliset sivuvaikutukset.

Tavoitteet:

Ensisijaisena tavoitteena on selvittää, onko subkutaaninen semaglutidi (Ozempic) lumelääkkeeseen verrattuna normaalihoidon lisänä yhtä huonompi kuin verensokerin säätelyssä potilailla, joilla on hyperglykemia välittömästi munuaisensiirron jälkeisinä viikkoina.

Toissijaisena tavoitteena on arvioida ihonalaisen semaglutidin vaikutusta munuaissiirteen toimintaan, painoon, insuliinin päivittäiseen käyttöön ja turvallisuusparametreihin (plasman semaglutidipitoisuus, maha-suolikanavan sivuvaikutukset, immunosuppressanttien annos).

Tausta:

Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, tarvitsevat munuaiskorvaushoitoa joko hemodialyysillä, peritoneaalidialyysillä tai munuaisensiirrolla. Munuaisensiirtoa pidetään parhaana vaihtoehtona munuaiskorvaushoitoon sekä elämänlaadun että kustannustehokkuuden kannalta. Välittömänä munuaisensiirron jälkeisinä viikkoina voi kuitenkin kehittyä hyperglykemia – tila, jota kutsutaan siirroksen jälkeiseksi hyperglykemiaksi, joka määritellään plasman glukoosiksi ≥ 7,0 mmol/L tai 2 tunnin plasman glukoosiksi ≥ 11,1 mmol/l suun kautta tehdyn glukoosinsietotestin jälkeen. . Kohorttitutkimuksessa munuaisensiirron saajilla (n = 319), joilla ei ollut siirtoa edeltävää diabetesta, havaittiin, että 66 % tarvitsi glukoosia alentavaa hoitoa kotiutettuaan munuaisensiirron jälkeen. Pääasiallinen syy hyperglykemiaan on suuriannoksinen prednisoni yhdessä kirurgisen stressin ja muiden immunosuppressanttien kanssa. Elinsiirron jälkeinen diabetes mellitus voidaan diagnosoida, kun potilas on vakaassa ja minimaalisessa immuunivastetta heikentävässä hoidossa.

Nykyiset ohjeet suosittelevat, että lievään hyperglykemiaan käytetään suun kautta otettavia glukoosia alentavia aineita ja voimakkaampiin hyperglykemiaan insuliinia. Vain oraaliset sulfonyyliureat ja dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjät ovat sallittuja pian munuaisensiirron jälkeen. Sulfonyyliureat, kuten insuliini, sisältävät kuitenkin hypoglykemian riskin, ja DPP-4-estäjillä on vain vähäinen glukoosia alentava vaikutus. Siksi insuliinihoitoa käytetään ensisijaisesti hypoglykemian, painonnousun ja päivittäisten ihonalaisten injektioiden aiheuttaman epämukavuuden kanssa.

Glukagonin kaltaiset peptidi-1-reseptoriagonistit (GLP-1 RA:t) ovat suhteellisen uusia glukoosia alentavia aineita, jotka alentavat tehokkaasti plasman glukoosia tehostamalla glukoosiriippuvaista insuliinin eritystä, säätelemällä aterian jälkeistä glukagonia ja vähentämällä ruoan saantia. GLP-1 RA:ita ei testata prospektiivisesti munuaisensiirtopotilailla, ja vain kahdessa pienessä retrospektiivisessä tutkimuksessa on arvioitu GLP-1RA:iden turvallisuutta ja tehoa. Tässä hoito GLP-1 RA:lla liittyi pienempään päivittäiseen insuliiniannokseen ja alhaisempaan hypoglykemian ilmaantumiseen. Tärkeää on, että munuaissiirteen toiminta pysyi vakaana ilman, että immunosuppressioon tarvittiin säätöä. Yleisessä diabetespopulaatiossa SUSTAIN-6-tutkimus ja PIONEER-6-tutkimus havaitsivat, että semaglutidi alensi hemoglobiini A1c:tä (HbA1c) ja painoa. Lisäksi SUSTAIN-6-tutkimuksessa havaittiin viivästynyt munuaisten vajaatoiminnan eteneminen ja pienempi sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden riski.

Semaglutidi metaboloituu proteolyyttisellä pilkkoutumisella, eikä munuaisten toiminnan muutosten odoteta vaikuttavan farmakokinetiikkaan. Tätä käsitystä tukevat tutkimukset potilailla, joita hoidettiin ihonalaisella semaglutidilla, kun eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien loppuvaiheen munuaissairaus, ei vaikuttanut ihonalaisen semaglutidin farmakokinetiikkaan.

Useita huolenaiheita on jäljellä, ennen kuin semaglutidia voidaan käyttää laajemmin munuaisensiirtopotilaissa. Semaglutidi voi aiheuttaa maha-suolikanavan oireita (pahoinvointia, oksentelua ja ripulia), joihin liittyy kuivumisriski ja mahalaukun pareesi, joka voi aiheuttaa akuutin munuaisvaurion. Muutokset mahalaukun tyhjenemisessä voivat muuttaa immunosuppressiivisten lääkkeiden ottoa, mikä puolestaan ​​voi vaikuttaa munuaissiirteen toimintaan.

Tutkimushypoteesi:

Tutkijat odottavat semaglutidiryhmässä plaseboryhmään verrattuna osoittavan:

• Samanlainen keskimääräinen anturin glukoosi (mmol/l)
• Samanlainen aika-alue (3,9-10,0 mmol/l)
• Glukoosin vaihtelun väheneminen
• Hypoglykemian ilmaantuvuuden vähentäminen
• Päivittäisen insuliiniannoksen pienentäminen
• Painon pudotus
• Siirretyn munuaisen munuaisten toiminta ei muutu
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö muuttumattomana

Menetelmät ja arvioinnit:

Osallistujat, joilla on diagnosoitu transplantaation jälkeinen hyperglykemia 10–15 päivää siirron jälkeen, satunnaistetaan 1:1 joko 14 viikon subkutaaniseen semaglutidiin tai lumelääkehoitoon lisänä tavanomaiseen glukoosia alentavaan hoitoon. Osallistujat ovat viikoittain yhteydessä klinikkaan ensimmäisten viiden viikon aikana ja 2-4 viikon välein loppujakson aikana (Liite 1). Kokeilun aikana jokaista potilasta seurataan verilaboratorioarvojen mukaan ja nefrologin turvallisuus arvioi jokaisella käynnillä. Plasman glukoosipitoisuus ennen ateriaa mitataan aamulla ja illalla glukoosia alentavan hoidon säätämiseksi endokrinologin kanssa. Sokkoutettua CGM:ää käytetään 10–14 päivän ajan lähtötilanteesta ja viikoilla 5, 9 ja 13.

Kyselylomakkeet ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksista:

Ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia koskevat kyselylomakkeet arvioidaan käyttämällä Gastrointestinal symptom rating asteikkoa (GSRS). GSRS-kyselyn 15 kohtaa yhdistyvät viiteen oireryhmään: refluksi, vatsakipu, ruoansulatushäiriöt, ripuli ja ummetus. GSRS:n luotettavuus ja pätevyys ovat hyvin dokumentoituja, ja yleisen väestön normiarvot ovat saatavilla.

Jatkuva glukoosin seuranta:

Käytössä on sokkoutettu ammattimainen Free Style Libre iQ tai Dexcom 6G. Anturi on sijoitettu olkavarren takaosaan, ja se tallentaa interstitiaalisen anturin glukoosilukemat 5–15 minuutin välein 10–14 päivän ajan. Anturi on vedenkestävä, eikä fyysiselle aktiivisuudelle ole rajoituksia. CGM-tiedot on kaksoissokkotettu. Jokaisesta CGM-jaksosta on suoritettava vähintään kolme CGM-päivää, jotta se voidaan sisällyttää tietoanalyysiin.

Verinäytteitä:

Verinäytteet otetaan seulonnalla (käynti 2) ja viikoilla 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (tutkimuksen lopussa). Seuraavat laboratoriomuuttujat mitataan:

• Hemoglobiini, leukosyytit, verihiutaleet
• ALAT, amylaasi
• Kreatiniini, urea, natrium, kalium
• C-reaktiivinen proteiini
• Ionisoitua kalsiumia, kokonaisfosfaattia, ehjä lisäkilpirauhashormoni
• Plasman glukoosi, HbA1c
• LDL, HDL, triglyseridit, kokonaiskolesteroli
• Veren syklosporiini (µg/l) ja veren takrolimuusi (µg/l)

Kokeilulääkitys:

Ihonalaisen semaglutidin aloitusannos on 0,25 mg viikoittain (viikot 1-4), kasvaen 0,5 mg:aan viikoittain (viikot 5-8) ja 1,0 mg:aan viikoittain (viikot 9-14). Säädöt riippuvat potilaan siedettävyydestä ja glykeemisistä tasoista.

Glukoosia alentava hoito tutkimusjakson aikana:

Semaglutidi tai lumelääke lisätään tavallisen hoidon lisäksi. Normaali hoito on yleensä insuliinipohjaista hoitoa, mutta sulfonyyliureaa voidaan käyttää. DPP-4-estäjät ovat vasta-aiheisia semaglutidihoidon aikana. Normaalihoitoa ei ole tarkasti määritelty munuaisensiirron saaneilla välittömästi siirron jälkeen. Tutkijat ehdottavat seuraavaa lähestymistapaa:

Tutkimuksen aloitus:

Ihonalainen semaglutidi 0,25 mg tai lumelääke plus perushoito, joka määritellään seuraavasti:

• Jos plasman paastoglukoosi on 7,0-8,4 mmol/l ja sitten 0,1 IE/kg (glargininsuliini)
• Jos plasman paastoglukoosi on 8,5-9,4 mmol/l, annetaan 0,15 IE/kg (glargininsuliini)
• Jos plasman paastoglukoosi on 9,5-10,4 mmol/l, sitten 0,25 IE/kg (glargininsuliini)
• Jos OGTT ≥ 11,0 mmol/l, annetaan 0,1 IE/kg (glargiiniinsuliini)

Tutkimuksen aikana:

Glykeeminen seuranta suoritetaan käyttämällä ennen ateriaa tapahtuvaa plasmaglukoosia (sormenpistos) aamulla ja illalla. Näiden toimenpiteiden perusteella ja endokrinologin konsultaatiossa glukoosia alentavaa hoitoa säädetään. Glykeeminen tavoite on 4-7 mmol/L aamulla ja 6-10 mmol/l illalla (molemmat ennen ateriaa). Semaglutidia nostettaessa suositellaan pitkävaikutteista insuliinia säätämään seuraavissa kohdissa, koska semaglutidin vaikutus on vähäinen ensimmäisen viikon aikana. Lisähoitoa liukuvalla pikavaikutteisella insuliinilla tai sulfonyyliureoilla voidaan lisätä endokrinologin harkinnan mukaan. Tutkimuksen päätyttyä semaglutidin ja lumelääkkeen käyttö lopetetaan ja osallistujat palaavat normaaliin hoitoon.

Verensokeria alentava hoito on aloitettava, jos plasman glukoosipitoisuus aamulla (pre-prandaal) < 4 mmol/L 2/3 vuorokautta tai illalla plasman glukoosi (pre-ateriaa) < 6 mmol/l 2/3 päivää tai jos on oireita. hypoglykemia esiintyy. Vähennyksen voi suorittaa endokrinologi tai osallistuja. Tutkimuspöytäkirjassa tutkijat suosittelevat seuraavia vaiheita, mutta muutokset ovat endokrinologin harkinnan mukaan:

Vaihe 1) Glargiiniinsuliinihoitoa saavien potilaiden määrää tulee vähentää seuraavalla ohjelmalla: Vähennä ensin 4 IU pitkävaikutteista insuliinia. Jos plasman glukoosipitoisuus jatkuvasti alle tavoitteen, vähennä vielä 4 IU.

Vaihe 2) Jos plasman glukoosi on alle tavoitteen ja glargininsuliini on < 8 IU, glargininsuliinihoito lopetetaan kokonaan. Toiseksi sulfonyyliurea lopetetaan.

Vaihe 3) Jos glargin-insuliini/sulfonyyliurea-hoito lopetetaan ja lisäalennuksia tarvitaan, semaglutidin annosta pienennetään 1,0 mg:lla 0,5 mg:aan, sitten 0,5 mg:lla 0,25 mg:aan ja sitten 0,25 mg:lla 0 mg:aan (potilaan on silti suoritettava koko tutkimusjakso jos glukoosia alentava hoito lopetetaan).

Tilastollinen arvio:

Ensisijainen päätetapahtuma ja toissijaiset päätetapahtumat raportoidaan protokollakohtaisen analyysin perusteella, kun määräysten mukainen lääkemääräys on yli 80 %. Jotkut toissijaiset päätepisteet (turvaparametrit) raportoidaan hoidon tarkoitus -analyysin perusteella, mukaan lukien kaikki satunnaistetut osallistujat.

Otoskoon/tehon laskennan perustelut:

Tutkijat testaavat hypoteesin, jos semaglutidihoito ei ole huonompi kuin tavallinen hoito, ja keskimääräinen sensoriglukoosi (mmol/L) on ensisijainen päätepiste homogeenisessa ryhmässä munuaissiirtopotilaita, joilla on hyperglykemia. Kokeessa on tehoa ensisijaiselle päätepisteelle, anturin glukoosin keskiarvon muutokselle, jotta voidaan arvioida, että se ei ole huonompi. Teholaskenta perustuu CGM-tietoihin 30 hemodialyysipotilaalta, joilla on tyypin 2 diabetes, joka muistuttaa hyperglykemiaa sairastavia munuaisensiirtopotilaita, koska molempia ryhmiä hoidetaan ensisijaisesti insuliinilla vakiohoitona. Hemodialyysipotilaiden ryhmää verrataan 36 potilaaseen, joilla on tyypin 2 diabetes ja eGFR yli 60 ml/min/1,73 m2 joista suurin osa hoidettiin ilman insuliinia ja diabeteslääkkeillä, kuten semaglutidilla.

Näytekoon laskenta perustuu kaksinäytteeseen yksipuoliseen t-testiin, jonka non-inferiority marginaali on 2 mmol/L, odotettu ero 0,9 mmol/L, keskihajonta 1,8, teho 90 % ja merkitsevyystaso 5 %. Tämän tuloksena kuhunkin ryhmään tarvittiin 47 potilasta, mikä huomioi mahdollisen keskeyttämisen, 10 % odotettiin. Lopullinen otoskoko on 52 potilasta kussakin ryhmässä.

Vaikutusanalyysi:

Jakauma ja muutokset päätepisteisiin kuvataan ja ilmaistaan ​​keskiarvona ± keskivirheen keskiarvon tai mediaanin (alue tai kvartiiliväli) jatkuville päätepisteille ja esiintymistiheydet ja prosenttiosuudet kategorisille päätepisteille. Jatkuvien tulosten vertailu ryhmien välillä tehdään kahden otoksen t-testeillä, jos muuttujat ovat normaalijakautuneita, muuten käytetään Wilcoxonin summa-rank-testiä. Kategoristen tulosten vertailu tehdään khin-neliötestillä tai Fisherin tarkalla testillä. Toistettuja mittareita verrataan sekaregressiomalleilla. Alle 5 %:n P-arvoja pidetään tilastollisesti merkittävinä.

Turvallisuusparametrien analyysi:

Turvallisuusanalyysi tehdään kaikkien satunnaistettujen koehenkilöiden perusteella. Vakavista ja ei-vakavista haittatapahtumista esitetään määrällinen kuvaus. Vakavasta haittatapahtumasta esitetään laadullinen esitys.

Toteutettavuus:

Osallistujat rekrytoidaan Rigshospitaletista, Kööpenhaminasta; Aarhus, Aarhusin yliopistollinen sairaala ja Odense, Odensen yliopistollinen sairaala. Tanskassa tehdään noin 250 munuaisensiirtoa, ja odotamme, että 20-40 %:lla on transplantaation jälkeinen hyperglykemia 10-15 päivää siirron jälkeen, mikä vastaa noin 40-80 potilasta vuodessa. Tavoitteena on 104 osallistujaa, tutkimuksen odotetaan kestävän kolme vuotta.

Eettiset näkökohdat:

Semaglutidi on testattu hyvin yleisessä diabetespopulaatiossa, eikä munuaisten toiminnan vaihtelut vaikuta siihen. Osallistujia seurataan perusteellisesti koko opiskelujakson ajan turvallisuuden varmistamiseksi. Kun koe on päättynyt, päättynyt ja tulokset on julkaistu, osallistujille ilmoitetaan kokeen tuloksista.

Tutkimus on rekisteröity osoitteessa ClinicalTrials.gov ennen aloittamista ja protokolla on Helsingin julistuksen II periaatteiden mukainen. Koe suoritetaan hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden mukaisesti. Tutkimukseen varataan paikallinen GCP-monitori Kööpenhaminan yliopistollisen sairaalan Frederiksbergin sairaalan GCP-yksiköstä.