腎移植後の高血糖に対するセマグルチド治療 (Sema-RTx)

序章：

腎移植レシピエントでは、腎移植直後に高血糖が頻発する。 インスリンは治療の第一選択ですが、低血糖と体重増加の付着リスクがあります。 皮下セマグルチドは、体重を減らし、低血糖の発生率を下げることができる強力なグルコース低下剤です。 また、慢性腎臓病（CKD）の進行を遅らせる働きもあります。 ただし、セマグルチドは、安全性と有効性がまだ確立されていないため、腎移植レシピエントには推奨されません。 この研究の目的は、セマグルチドが腎移植レシピエントに対して安全であり、インスリン治療と同等の効果がある可能性があることを証明することです。 セマグルチドは、毎日のインスリン使用量を減らし、多くの患者にとって、治療としてインスリンを完全に置き換え、それによってこの薬の有害な副作用を回避できると期待しています.

目的:

主な目的は、皮下セマグルチド（Ozempic）がプラセボと比較して、どちらも標準治療へのアドオンとして、腎移植直後の高血糖患者の血漿グルコースの調節において劣っていないかどうかを立証することです。

副次的な目的は、同種腎移植の機能、体重、インスリンの毎日の使用、および安全性パラメーター (血漿セマグルチド濃度、胃腸の副作用、免疫抑制剤の投与量) に対する皮下セマグルチドの効果を評価することです。

バックグラウンド：

末期腎疾患を発症している患者は、血液透析、腹膜透析、または腎移植のいずれかによる腎代替療法を必要とします。 腎移植は、生活の質と費用対効果の両方の観点から、腎代替療法の最良の選択肢と考えられています。 しかし、腎移植直後の数週間で高血糖が発生する可能性があります - 移植後高血糖と呼ばれる状態で、経口ブドウ糖負荷試験後の血漿グルコース≧7.0mmol/L、または2時間血漿グルコース≧11.1mmol/Lによって定義されます。 . 移植前糖尿病のない腎移植レシピエント (n=319) のコホート研究では、腎移植後の退院時に 66% が血糖降下治療を必要とすることがわかりました。 高血糖の主な原因は、外科的ストレスおよび他の免疫抑制剤と組み合わせた高用量のプレドニゾンです。 移植後の真性糖尿病の状態は、患者が安定した最小限の免疫抑制治療を受ければ診断できます。

現在のガイドラインでは、軽度の高血糖には経口血糖降下薬を使用し、より顕著な高血糖にはインスリンを使用することを推奨しています。 腎移植直後の使用は、経口スルホニル尿素薬およびジペプチジルペプチダーゼ-4 (DPP-4) 阻害薬のみが許可されています。 しかし、スルホニル尿素は、インスリンと同様に低血糖のリスクがあり、DPP-4 阻害剤はわずかなグルコース低下効果しかありません。 そのため、インスリン治療は主に、低血糖、体重増加、および毎日の皮下注射による不快感の付着リスクを伴う場合に使用されます。

グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト (GLP-1 RA) は、グルコース依存性インスリン分泌を促進し、食後のグルカゴンを調節し、食物摂取を減らすことにより、血漿グルコースを効果的に低下させる比較的新しいグルコース低下剤です。 GLP-1 RA は腎移植集団で前向きに試験されておらず、GLP-1RA の安全性と有効性を評価した小規模な後ろ向き研究は 2 つだけです。 ここで、GLP-1 RA による治療は、1 日あたりのインスリン投与量の減少と低血糖の発生率の低下に関連していました。 重要なことに、腎同種移植片の機能は、免疫抑制の調整を必要とせずに安定したままでした。 一般的な糖尿病集団では、SUSTAIN-6 試験と PIONEER-6 試験の両方で、セマグルチドがヘモグロビン A1c (HbA1c) と体重の減少をもたらすことがわかりました。 さらに、SUSTAIN-6 試験では、腎機能障害の進行を遅らせ、心血管死亡のリスクを低下させることがわかりました。

セマグルチドはタンパク質分解性切断によって代謝され、腎機能の変化が薬物動態に影響を与えるとは考えられていません。 この考えは、末期腎疾患を含む様々な程度の腎障害が皮下セマグルチドの薬物動態に影響を及ぼさなかった、皮下セマグルチドで治療された患者の研究によって裏付けられています。

セマグルチドが腎移植患者により広く使用されるようになるまでには、いくつかの懸念が残っています。 セマグルチドは、胃腸症状 (吐き気、嘔吐、下痢) を誘発する可能性があり、急性腎障害を引き起こす可能性のある脱水や胃不全麻痺のリスクがあります。 胃内容排出の変化は、免疫抑制薬の取り込みを変化させる可能性があり、それが腎臓の同種移植機能に影響を与える可能性があります。

研究仮説:

研究者は、プラセボ群と比較してセマグルチド群で次のことを期待しています。

• 同様の平均センサー グルコース (mmol/L)
• 同様の範囲内の時間 (3.9-10.0 ミリモル/L)
• グルコース変動の減少
• 低血糖の発生率の低下
• インスリンの 1 日量の削減
• 軽量化
• 移植された腎臓の影響を受けていない腎機能
• 免疫抑制剤の不変の摂取

方法と評価:

移植後 10 ～ 15 日で移植後高血糖と診断された参加者は、14 週間の皮下セマグルチドまたはプラセボのいずれかに 1:1 で無作為に割り付けられます。 参加者は、最初の5週間は毎週クリニックと連絡を取り、残りの研究期間は2〜4週間の間隔をあけます（付録1）。 試験中、各患者は血液検査値に従って監視され、腎臓専門医による訪問ごとに安全性が評価されます。 内分泌専門医と相談して血糖降下療法を調整するために、食前の血漿グルコースを朝と夕方に測定します。 ブラインド CGM は、ベースラインから 10 ～ 14 日間、および 5、9、13 週目に使用されます。

胃腸副作用に関するアンケート：

胃腸の副作用に関するアンケートは、胃腸症状評価尺度（GSRS）を使用して評価されます。 GSRS アンケートの 15 項目は、逆流、腹痛、消化不良、下痢、便秘の 5 つの症状クラスターにまとめられます。 GSRS の信頼性と有効性は十分に文書化されており、一般集団の基準値が利用可能です。

継続的なグルコースモニタリング:

盲目のプロのフリー スタイル リブレ iQ または Dexcom 6G が使用されます。 センサーは上腕の後ろに配置され、間質センサーのグルコース測定値を 5 ～ 15 分ごとに 10 ～ 14 日間記録します。 センサーは耐水性で、身体活動に制限はありません。 CGM データは二重盲検です。 データ分析に含めるには、CGM 期間ごとに少なくとも 3 つの CGM 日間を完了する必要があります。

血液サンプル：

スクリーニング時（来院２）および２、３、４、５、７、９、１２、１３、１４週目（治験終了）に血液サンプルを採取する。 次の実験変数が測定されます。

• ヘモグロビン、白血球、血小板
• ALAT、アミラーゼ
• クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム
• C反応性タンパク質
• イオン化カルシウム、総リン酸塩、無傷の副甲状腺ホルモン
• 血漿グルコース、HbA1c
• LDL、HDL、トリグリセリド、総コレステロール
• 血中シクロスポリン (µg/L) および血中タクロリムス (µg/L)

治験薬：

皮下セマグルチドの初期投与量は、週 0.25 mg (1 ～ 4 週) で、週 0.5 mg (週 5 ～ 8)、週 1.0 mg (週 9 ～ 14) に増やします。 調整は、患者の忍容性と血糖値によって異なります。

研究期間中のグルコース低下療法：

標準治療に加えて、セマグルチドまたはプラセボが追加されます。 標準治療は一般的にインスリンベースの治療ですが、スルホニル尿素が使用される場合もあります。 DPP-4 阻害剤は、セマグルチド治療中は禁忌です。 標準治療は、移植直後の腎移植集団では十分に定義されていません。 研究者は、次のアプローチを提案しています。

研究の開始:

皮下セマグルチド 0.25mg またはプラセボに加えて、次のように定義された標準治療:

• 空腹時血糖が7.0～8.4の場合 mmol/L、その後 0.1 IE/kg の投与 (インスリン グラルギン)
• 空腹時血糖値が 8.5 ～ 9.4 mmol/L の場合、0.15 IE/kg の投与 (インスリン グラルギン)
• 空腹時血糖が9.5～10.4の場合 mmol/L、その後 0.25 IE/kg の投与 (インスリン グラルギン)
• OGTT ≥ 11.0 mmol/L の場合、0.1 IE/kg (インスリン グラルギン) の投与

研究中：

血糖モニタリングは、朝と夕方に食前血漿グルコース（指刺し）を使用して実行されます。 これらの措置に基づいて、内分泌専門医と相談して、血糖降下療法が調整されます。 血糖値の目標値は、朝は 4 ～ 7 mmol/L、夜は 6 ～ 10 mmol/L です（どちらも食前）。 最初の 1 週間はセマグルチドの効果がわずかであるため、セマグルチド持効型インスリンを増量する場合は、次の時点で調整することをお勧めします。 速効型インスリンまたはスルホニル尿素のスライディングスケールによるアドオン療法は、内分泌学者の裁量で追加される場合があります。 試験完了時に、セマグルチドとプラセボを中止し、参加者は標準治療に戻ります。

朝の血糖値（食前）が 4mmol/L 未満 3 日間のうち 2 回、または夕方の血糖値（食前）が 6mmol/L 未満 3 日間のうち 2 回、または症状がある場合は、血糖降下療法の減量を開始する必要があります。低血糖が起こる。 削減は、内分泌学者または参加者によって実行できます。 研究プロトコルでは、研究者は次の手順を推奨していますが、調整は内分泌学者の裁量に任されています。

ステップ 1) インスリン グラルギン治療中の患者は、次のレジメンで減量する必要があります。まず、長時間作用型インスリンを 4 IU 減量します。 血糖値が継続的に目標値を下回っている場合は、さらに 4 IU 減らします。

ステップ 2) 血漿グルコースが目標値を下回り、インスリン グラルギンが 8 IU 未満の場合、インスリン グラルギン治療は完全に中止されます。 第二に、スルホニル尿素が停止されます。

ステップ 3) インスリン グラルギン/スルホニル尿素治療が中止され、さらに減量が必要な場合は、セマグルチドの用量を 1.0mg から 0.5mg に減らし、次に 0.5mg から 0.25mg に減らし、次に 0.25mg から 0mg に減らします (患者は全研究期間を完了する必要があります。血糖降下療法が中止された場合）。

統計的評価:

一次エンドポイントと二次エンドポイントは、プロトコルごとの分析に基づいて報告され、処方された治験薬の80％を超えるコンプライアンスがあります。 いくつかの二次エンドポイント (安全性パラメーター) は、治療意図分析に基づいて報告されるため、無作為化されたすべての参加者が含まれます。

サンプルサイズ/検出力計算の正当化:

研究者は、セマグルチドによる治療が標準治療よりも劣っていないかどうか、高血糖症の腎移植患者の均一なグループにおける主要評価項目として平均センサー グルコース (mmol/L) を使用して、仮説を検証します。 この試験は、非劣性を評価するための主要エンドポイントである平均センサーグルコースの変化に対応しています。 検出力の計算は、高血糖症の腎移植レシピエントに似た 2 型糖尿病の 30 人の血液透析患者からの CGM データに基づいています。これは、両方のグループが主に標準治療としてインスリンで治療されているためです。 血液透析患者のグループは、2 型糖尿病で eGFR が 60ml/min/1.73m2 を超える 36 人の患者と比較されます。 大多数はインスリンなしで、セマグルチドなどの抗糖尿病薬で治療されました.

サンプルサイズの計算は、非劣性マージン 2mmol/L、期待差 0.9mmol/L、標準偏差 1.8、検出力 90%、有意水準 5% の 2 サンプル片側 t 検定に基づいています。 これにより、各グループに 47 人の患者が必要となり、ドロップアウトの可能性を考慮して、10% が予想され、各グループに 52 人の患者の最終サンプルサイズが必要です。

効果分析:

エンドポイントの分布と変化は、連続エンドポイントの平均値または中央値（範囲または四分位範囲）の平均±標準誤差、およびカテゴリ別エンドポイントの頻度とパーセンテージとして説明および表現されます。 グループ間の継続結果の比較は、変数が正規分布している場合は 2 サンプル t 検定によって行われます。それ以外の場合は、代わりにウィルコクソンのランク和検定が使用されます。 カテゴリ結果の比較は、カイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定によって行われます。 反復測定は、混合回帰モデルによって比較されます。 5 % 未満の P 値は、統計的に有意と見なされます。

安全パラメータの分析:

無作為化されたすべての被験者に基づいて、安全性分析が行われます。 重篤および非重篤な有害事象の定量的説明が提示されます。 重篤な有害事象の定性的なプレゼンテーションが提供されます。

実現可能性：

参加者は、コペンハーゲンの Rigshospitalet から募集されます。オーフス、オーフス大学病院およびオーデンセ、オーデンセ大学病院。 デンマークでは約 250 件の腎移植が実施されており、年間約 40 ～ 80 人の患者に相当する移植後 10 ～ 15 日で 20 ～ 40% が移植後高血糖になると予想されます。 104 人の参加者を対象とするこの研究は、3 年間続くと予想されます。

倫理的配慮：

セマグルチドは、一般的な糖尿病集団で十分にテストされており、腎機能の変動による影響を受けません. 参加者は、安全を確保するために研究期間を通して徹底的に監視されます。 試験が終了し、終了し、結果が公開されると、参加者には試験の結果が通知されます。

この研究はClinicalTrials.govに登録されています プロトコルは、ヘルシンキ宣言 II の原則に準拠しています。 この試験は、Good Clinical Practice (GCP) ガイドラインに準拠して実施されます。 コペンハーゲン大学病院、フレデリクスバーグ病院のGCPユニットからのローカルGCPモニターが研究に割り当てられます。