Semaglutid-behandling for hyperglykemi etter nyretransplantasjon (Sema-RTx)

Introduksjon:

Hos nyretransplanterte utvikler hyperglykemi seg hyppig i den umiddelbare perioden etter nyretransplantasjon. Insulin er det primære behandlingsvalget, men medfører risikoen for hypoglykemi og vektøkning. Subkutant semaglutid er et kraftig glukosesenkende middel som kan redusere vekt og forekomst av hypoglykemi. Det har også evnen til å forsinke progresjon av kronisk nyresykdom (CKD). Semaglutid anbefales imidlertid ikke for nyretransplanterte, da sikkerhet og effekt ennå ikke er fastslått. Målet med denne studien er å bevise at semaglutid er trygt hos nyretransplanterte og potensielt like effektivt som insulinbehandling. Vi forventer at semaglutid kan redusere daglig insulinbruk og, for et stort antall pasienter, til og med erstatte insulin som behandling fullstendig, og dermed unngå de skadelige bivirkningene av dette legemidlet.

Mål:

Det primære målet er å fastslå om subkutant semaglutid (Ozempic) sammenlignet med placebo, både som tillegg til standardbehandling, er ikke-inferiør i regulering av plasmaglukose hos pasienter med hyperglykemi i de umiddelbare ukene etter nyretransplantasjon.

Sekundære mål tar sikte på å evaluere effekten av subkutan semaglutid på nyreallograftfunksjon, vekt, daglig bruk av insulin og sikkerhetsparametere (plasmasemaglutidkonsentrasjon, gastrointestinale bivirkninger, dose av immunsuppressiva).

Bakgrunn:

Pasienter som utvikler nyresykdom i sluttstadiet, trenger nyreerstatningsterapi ved enten hemodialyse, peritonealdialyse eller nyretransplantasjon. Nyretransplantasjon anses som det beste alternativet for nyreerstatningsterapi både med tanke på livskvalitet og kostnadseffektivitet. I de umiddelbare ukene etter nyretransplantasjon kan det imidlertid utvikles hyperglykemi - en tilstand som kalles post-transplantasjonshyperglykemi som er definert av en plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/L, eller 2-timers plasmaglukose ≥ 11,1 mmol/L etter en oral glukosetoleransetest . En kohortstudie av nyretransplanterte (n=319), uten diabetes før transplantasjon, fant at 66 % trengte glukosesenkende behandling ved utskrivning etter nyretransplantasjon. Den primære årsaken til hyperglykemi er høydose prednison i kombinasjon med kirurgisk stress og andre immundempende midler. Tilstanden etter transplantasjon diabetes mellitus kan diagnostiseres når pasienten er på stabil og minimal immunsuppressiv behandling.

Gjeldende retningslinjer anbefaler at orale glukosesenkende midler brukes ved mild hyperglykemi og insulin for mer uttalt hyperglykemi. Kun orale sulfonylurea- og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmere er tillatt for bruk kort tid etter nyretransplantasjon. Imidlertid medfører sulfonylurea, som med insulin, risiko for hypoglykemi, og DPP-4-hemmere har bare en beskjeden glukosesenkende effekt. Derfor brukes insulinbehandling primært med tilhørende risiko for hypoglykemi, vektøkning og ubehag ved daglige subkutane injeksjoner.

Glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister (GLP-1 RA) er relativt nye glukosesenkende midler som effektivt senker plasmaglukose ved å øke glukoseavhengig insulinsekresjon, regulere postprandial glukagon og redusere matinntaket. GLP-1 RA er ikke testet prospektivt i den nyretransplanterte populasjonen, og kun to små og retrospektive studier har evaluert sikkerheten og effekten av GLP-1RA. Her var behandling med en GLP-1 RA assosiert med redusert daglig insulindose og lavere forekomst av hypoglykemi. Det er viktig at nyreallograftfunksjonen forble stabil uten nødvendig justering av immunsuppresjon. I den generelle diabetespopulasjonen fant både SUSTAIN-6-studien og PIONEER-6-studien at semaglutid ga en reduksjon i hemoglobin A1c (HbA1c) og vekt. I tillegg fant SUSTAIN-6-studien en forsinkelse i progresjon av nedsatt nyrefunksjon og en lavere risiko for kardiovaskulær dødelighet.

Semaglutid metaboliseres ved proteolytisk spaltning, og endringer i nyrefunksjonen forventes ikke å påvirke farmakokinetikken. Denne oppfatningen støttes av studier av pasienter behandlet med subkutan semaglutid der ulike grader av nedsatt nyrefunksjon, inkludert sluttstadium nyresykdom, ikke påvirket farmakokinetikken til subkutan semaglutid.

Det gjenstår flere bekymringer før semaglutid kan brukes mer utbredt i nyretransplanterte populasjoner. Semaglutid kan indusere gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast og diaré) som medfører risiko for dehydrering og gastrisk parese som kan forårsake akutt nyreskade. Endringer i gastrisk tømming kan endre opptaket av immunsuppressive medikamenter, som igjen kan påvirke nyreallograftfunksjonen.

Studiehypotese:

Etterforskerne forventer i semaglutidgruppen sammenlignet med placebogruppen å vise:

• Lignende gjennomsnittlig sensorglukose (mmol/L)
• Lignende tid i området (3,9–10,0 mmol/L)
• Reduksjon i glukosevariabilitet
• Reduksjon i forekomsten av hypoglykemi
• Reduksjon i daglig dose insulin
• Reduksjon i vekt
• Upåvirket nyrefunksjon av den transplanterte nyren
• Uendret opptak av immundempende medisiner

Metoder og vurderinger:

Deltakere diagnostisert med post-transplantasjon hyperglykemi, 10 til 15 dager etter transplantasjon, vil bli randomisert 1:1 til enten 14 uker med subkutan semaglutid eller placebo, begge som tillegg til standard glukosesenkende behandling. Deltakerne vil ha ukentlig kontakt med klinikken i løpet av de første fem ukene og med to til fire ukers mellomrom i den gjenværende studieperioden (vedlegg 1). Under forsøket vil hver pasient bli overvåket i henhold til blodlaboratorieverdier og med sikkerhet vurdert ved hvert besøk av en nefrolog. Pre-prandial plasmaglukose vil bli målt morgen og kveld for å justere glukosesenkende terapi i samråd med en endokrinolog. Blindet CGM vil bli brukt i 10-14 dager fra baseline og i uke 5, 9 og 13.

Spørreskjemaer om gastrointestinale bivirkninger:

Spørreskjemaer om gastrointestinale bivirkninger vil bli evaluert ved hjelp av Gastrointestinal symptom rating scale (GSRS). De 15 elementene i GSRS-spørreskjemaet kombineres i fem symptomklynger: refluks, magesmerter, fordøyelsesbesvær, diaré og forstoppelse. Reliabiliteten og validiteten til GSRS er godt dokumentert, og normverdier for en generell populasjon er tilgjengelig.

Kontinuerlig glukoseovervåking:

En blindet profesjonell Free Style Libre iQ eller Dexcom 6G vil bli brukt. Sensoren er plassert på baksiden av overarmen og vil registrere interstitielle sensorglukoseavlesninger hvert 5.–15. minutt i 10–14 dager. Sensoren er vannavstøtende, og det finnes ingen begrensninger på fysisk aktivitet. CGM-data er dobbeltblindet. Et minimum på tre CGM-dager må gjennomføres for hver CGM-periode for å inkluderes i dataanalysen.

Blodprøver:

Blodprøver vil bli tatt ved screening (besøk 2) og uke 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (slutt på forsøk). Følgende laboratorievariabler vil bli målt:

• Hemoglobin, leukocytter, blodplater
• ALAT, amylase
• Kreatinin, urea, natrium, kalium
• C-reaktivt protein
• Ionisert kalsium, totalt fosfat, intakt paratyreoideahormon
• Plasmaglukose, HbA1c
• LDL, HDL, triglyserider, totalkolesterol
• Blodcyklosporin (µg/L) og blodtakrolimus (µg/L)

Prøvemedisinering:

Startdosen av subkutan semaglutid vil være 0,25 mg ukentlig (uke 1-4), økende til 0,5 mg ukentlig (uke 5-8), og 1,0 mg ukentlig (uke 9-14). Justeringer vil avhenge av pasientens toleranse og glykemiske nivåer.

Glukosesenkende terapi i løpet av studieperioden:

Semaglutid eller placebo vil bli lagt i tillegg til standardbehandling. Standardbehandling er vanligvis insulinbasert behandling, men sulfonylurea kan brukes. DPP-4-hemmere er kontraindisert under semaglutidbehandling. Standard-of-care er ikke godt definert i den nyretransplanterte befolkningen umiddelbart etter transplantasjon. Etterforskerne foreslår følgende tilnærming:

Studiestart:

Subkutan semaglutid 0,25 mg eller placebo pluss standardbehandling definert som:

• Hvis fastende plasmaglukose er 7,0-8,4 mmol/L deretter administrering av 0,1 IE/kg (insulin glargin)
• Hvis fastende plasmaglukose er 8,5-9,4 mmol/L, deretter administrering av 0,15 IE/kg (Insulin glargin)
• Hvis fastende plasmaglukose er 9,5-10,4 mmol/L deretter administrering av 0,25 IE/kg (insulin glargin)
• Hvis OGTT ≥ 11,0 mmol/L så administrering av 0,1 IE/kg (insulin glargin)

Under studiet:

Glykemisk overvåking vil bli utført med preprandial plasmaglukose (fingerstikk) om morgenen og kvelden. Basert på disse tiltakene, og i samråd med endokrinolog, vil den glukosesenkende behandlingen justeres. Det glykemiske målet er 4-7 mmol/L morgen og 6-10 mmol/L kveld (begge pre-prandial). Ved økning av semaglutid anbefales langtidsvirkende insulin å justere til følgende på grunn av beskjeden effekt av semaglutid i løpet av den første uken. Tilleggsbehandling med glidende skala av hurtigvirkende insulin eller sulfonylurea kan legges til etter endokrinologs skjønn. Ved fullføring av studien seponeres semaglutid og placebo og deltakerne går tilbake til standardbehandling.

Reduksjon i glukosesenkende behandling bør initieres hvis morgenplasmaglukose (preprandalt) < 4 mmol/L 2 av 3 dager eller kveldsplasmaglukose (preprandial) < 6 mmol/l 2 av 3 dager eller hvis symptomatisk hypoglykemi oppstår. Reduksjon kan utføres av endokrinologen eller av deltakeren. I studieprotokollen anbefaler etterforskerne følgende trinn, men justeringer er etter endokrinologens skjønn:

Trinn 1) Pasienter i insulin glarginbehandling bør reduseres ved følgende regime: Reduser først med 4 IE langtidsvirkende insulin. Hvis plasmaglukose kontinuerlig under målet reduseres med ytterligere 4 IE.

Trinn 2) Hvis plasmaglukose er under målet og insulin glargin er < 8 IE, stoppes insulin glarginbehandlingen fullstendig. For det andre stoppes sulfonylurea.

Trinn 3) Hvis behandling med insulin glargin/sulfonylurea avbrytes og ytterligere reduksjoner er nødvendig, reduseres semaglutid dosen med 1,0 mg til 0,5 mg, deretter 0,5 mg til 0,25 mg og deretter 0,25 mg til 0 mg (pasienten er fortsatt nødvendig for å fullføre hele studieperioden hvis glukosesenkende behandling avbrytes).

Statistisk evaluering:

Det primære endepunktet og det sekundære endepunktet vil bli rapportert basert på en per protokoll-analyse med en samsvar >80 % av den foreskrevne prøvemedisinen. Noen sekundære endepunkter (sikkerhetsparametere) vil bli rapportert basert på intensjon-å-behandle-analysen, og inkluderer dermed alle randomiserte deltakere.

Begrunnelse for beregning av prøvestørrelse/effekt:

Forskerne vil teste hypotesen hvis behandling med semaglutid ikke er dårligere enn standardbehandling, med gjennomsnittlig sensorglukose (mmol/L) som primært endepunkt i en homogen gruppe nyretransplanterte pasienter med hyperglykemi. Forsøket er drevet for det primære endepunktet, endring i gjennomsnittlig sensorglukose for å vurdere ikke-inferioritet. Effektberegningen er basert på CGM-data fra 30 hemodialysepasienter med type 2-diabetes som ligner nyretransplanterte med hyperglykemi da begge gruppene primært behandles med insulin som standard-of-care. Gruppen hemodialysepasienter sammenlignes med 36 pasienter med type 2 diabetes og eGFR over 60ml/min/1,73m2 hvor flertallet ble behandlet med uten insulin og med antidiabetiske medisiner som semaglutid.

Prøvestørrelsesberegning er basert på en to-prøve ensidig t-test med non-inferioritetsmargin på 2mmol/L, forventet forskjell på 0,9 mmol/L, standardavvik på 1,8, kraft på 90 % og signifikansnivå på 5 %. Dette resulterte i behov for 47 pasienter i hver gruppe, som står for mulig frafall, 10 % forventet, en endelig prøvestørrelse på 52 pasienter i hver gruppe er nødvendig.

Effektanalyse:

Distribusjon og endringer i endepunkter vil bli beskrevet og uttrykt som gjennomsnitt ± standardfeil for gjennomsnittet eller medianen (område eller interkvartilområde) for fortsettende endepunkter og frekvenser og prosenter for kategoriske endepunkter. Sammenligning av kontinuerlige utfall mellom grupper gjøres ved to-utvalgs t-tester hvis variabler er normalfordelte, ellers brukes Wilcoxon sum-rank test i stedet. Sammenligning av kategoriske utfall gjøres ved khikvadrattest eller Fishers eksakte test. Gjentatte mål sammenlignes med blandede regresjonsmodeller. P-verdier på mindre enn 5 % vil bli vurdert som statistisk signifikante.

Analyse av sikkerhetsparametere:

Sikkerhetsanalysen vil bli utført basert på alle randomiserte forsøkspersoner. En kvantitativ beskrivelse av alvorlige og ikke-alvorlige uønskede hendelser vil bli presentert. En kvalitativ presentasjon av alvorlige uønskede hendelser vil bli gitt.

Gjennomførbarhet:

Deltakere vil bli rekruttert fra Rigshospitalet, København; Aarhus, Aarhus Universitetssykehus og Odense, Odense Universitetssykehus. Omtrent 250 nyretransplantasjoner utføres i Danmark og vi forventer at med 20-40% vil ha post-transplantasjon hyperglykemi 10-15 dager etter transplantasjon tilsvarende ca 40 til 80 pasienter per år. Med et mål om 104 inkluderte deltakere forventes studien å vare i tre år.

Etiske vurderinger:

Semaglutid er godt testet i den generelle diabetespopulasjonen og påvirkes ikke av variasjoner i nyrefunksjonen. Deltakerne vil bli grundig overvåket gjennom hele studieperioden for å sikre sikkerheten. Når forsøket er avsluttet, avsluttet og resultatene er publisert, vil deltakerne bli informert om resultatene av forsøket.

Studien er registrert på ClinicalTrials.gov før igangsetting og protokollen er i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen II. Forsøket vil bli utført i samsvar med retningslinjene for god klinisk praksis (GCP). En lokal GCP-monitor fra GCP-enheten ved Københavns Universitetssykehus, Frederiksberg Hospital vil bli allokert til studien.