Лечение семаглутидом гипергликемии после трансплантации почки (Sema-RTx)

Введение:

У реципиентов почечного трансплантата гипергликемия часто развивается в ближайшем периоде после трансплантации почки. Инсулин является основным методом лечения, но связан с риском развития гипогликемии и увеличения массы тела. Семаглутид для подкожного введения является сильнодействующим сахароснижающим средством, которое может снизить массу тела и частоту возникновения гипогликемии. Он также обладает способностью задерживать прогрессирование хронической болезни почек (ХБП). Тем не менее, семаглутид не рекомендуется для реципиентов почечного трансплантата, так как безопасность и эффективность еще не установлены. Цель этого исследования — доказать, что семаглутид безопасен для реципиентов почечного трансплантата и потенциально столь же эффективен, как и инсулинотерапия. Мы ожидаем, что семаглутид может снизить ежедневное использование инсулина и для большого числа пациентов даже полностью заменить инсулин в качестве лечения, тем самым избегая вредных побочных эффектов этого препарата.

Цели:

Основная цель состоит в том, чтобы установить, не уступает ли подкожный семаглутид (Оземпик) по сравнению с плацебо, как в качестве дополнения к стандартному лечению, в регулировании уровня глюкозы в плазме у пациентов с гипергликемией в первые недели после трансплантации почки.

Вторичные цели направлены на оценку влияния семаглутида подкожно на функцию почечного аллотрансплантата, вес, ежедневное использование инсулина и параметры безопасности (концентрация семаглутида в плазме, желудочно-кишечные побочные эффекты, доза иммунодепрессантов).

Фон:

Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности требуется заместительная почечная терапия с помощью гемодиализа, перитонеального диализа или трансплантации почки. Трансплантация почки считается лучшим вариантом заместительной почечной терапии как с точки зрения качества жизни, так и с точки зрения экономической эффективности. Однако в первые недели после трансплантации почки может развиться гипергликемия — состояние, называемое посттрансплантационной гипергликемией, которое определяется уровнем глюкозы в плазме ≥ 7,0 ммоль/л или 2-часовым уровнем глюкозы в плазме ≥ 11,1 ммоль/л после перорального теста на толерантность к глюкозе. . Когортное исследование реципиентов почечного трансплантата (n = 319) без диабета до трансплантации показало, что 66% нуждались в сахароснижающей терапии при выписке после трансплантации почки. Основной причиной гипергликемии являются высокие дозы преднизолона в сочетании с хирургическим стрессом и другими иммунодепрессантами. Состояние посттрансплантационного сахарного диабета может быть диагностировано, когда пациент находится на стабильном и минимальном иммуносупрессивном лечении.

Текущие руководства рекомендуют использовать пероральные сахароснижающие препараты при умеренной гипергликемии и инсулин при более выраженной гипергликемии. Только пероральные препараты сульфонилмочевины и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) разрешены к применению вскоре после трансплантации почки. Однако производные сульфонилмочевины, как и инсулин, несут риск гипогликемии, а ингибиторы ДПП-4 обладают лишь умеренным сахароснижающим эффектом. Поэтому лечение инсулином в первую очередь используется с сопутствующим риском гипогликемии, увеличения веса и дискомфорта от ежедневных подкожных инъекций.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) являются относительно новыми сахароснижающими препаратами, которые эффективно снижают уровень глюкозы в плазме за счет усиления глюкозозависимой секреции инсулина, регуляции постпрандиального глюкагона и снижения потребления пищи. RA GLP-1 не тестировались проспективно у пациентов с пересаженной почкой, и только два небольших ретроспективных исследования оценивали безопасность и эффективность RA GLP-1. Здесь лечение АР GLP-1 было связано со сниженной суточной дозой инсулина и меньшей частотой гипогликемии. Важно отметить, что функция почечного аллотрансплантата оставалась стабильной без необходимости коррекции иммуносупрессии. В общей популяции пациентов с диабетом исследования SUSTAIN-6 и PIONEER-6 показали, что семаглутид приводит к снижению уровня гемоглобина A1c (HbA1c) и веса. Кроме того, исследование SUSTAIN-6 выявило задержку прогрессирования почечной недостаточности и более низкий риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Семаглутид метаболизируется путем протеолитического расщепления, и ожидается, что изменения функции почек не повлияют на фармакокинетику. Это мнение подтверждается исследованиями пациентов, получавших семаглутид подкожно, у которых различные степени почечной недостаточности, включая терминальную стадию почечной недостаточности, не влияли на фармакокинетику семаглутида подкожно.

Перед тем, как семаглутид можно будет более широко использовать у пациентов с трансплантированной почкой, остается несколько проблем. Семаглутид может вызывать желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и диарея), которые сопряжены с риском обезвоживания и пареза желудка, что может привести к острому повреждению почек. Изменения опорожнения желудка могут изменить поглощение иммунодепрессантов, что, в свою очередь, может повлиять на функцию почечного аллотрансплантата.

Гипотеза исследования:

Исследователи ожидают, что в группе семаглутида по сравнению с группой плацебо будут показаны:

• Аналогичное среднее значение глюкозы сенсора (ммоль/л)
• Аналогичное время в диапазоне (3,9-10,0 ммоль/л)
• Снижение вариабельности уровня глюкозы
• Снижение частоты гипогликемии
• Снижение суточной дозы инсулина
• Снижение веса
• Неизмененная почечная функция трансплантированной почки
• Неизменный прием иммунодепрессантов

Методы и оценки:

Участники, у которых диагностирована посттрансплантационная гипергликемия через 10–15 дней после трансплантации, будут рандомизированы в соотношении 1:1 либо на 14 недель подкожного введения семаглутида, либо на плацебо в качестве дополнения к стандартной сахароснижающей терапии. Участники будут еженедельно контактировать с клиникой в ​​течение первых пяти недель и с интервалом в две-четыре недели в течение оставшегося периода исследования (Приложение 1). Во время испытания каждый пациент будет находиться под наблюдением в соответствии с лабораторными показателями крови и с оценкой безопасности при каждом посещении нефрологом. Препрандиальная глюкоза плазмы будет измеряться утром и вечером, чтобы скорректировать сахароснижающую терапию после консультации с эндокринологом. Слепой CGM будет использоваться в течение 10-14 дней от исходного уровня и на 5, 9 и 13 неделях.

Анкеты по желудочно-кишечным побочным эффектам:

Анкеты о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта будут оцениваться с использованием шкалы оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS). 15 пунктов анкеты GSRS объединяются в пять кластеров симптомов: рефлюкс, боль в животе, расстройство желудка, диарея и запор. Надежность и валидность GSRS хорошо задокументированы, и доступны нормальные значения для генеральной совокупности.

Непрерывный мониторинг глюкозы:

Будет использоваться слепой профессиональный Free Style Libre iQ или Dexcom 6G. Датчик помещают на тыльную сторону плеча и будут регистрировать показания глюкозы внутритканевого датчика каждые 5-15 минут в течение 10-14 дней. Датчик водостойкий, ограничений по физической активности нет. Данные CGM являются двойными слепыми. Минимум из трех дней CGM должен быть завершен для каждого периода CGM для включения в анализ данных.

Образцы крови:

Образцы крови будут взяты во время скрининга (посещение 2) и на 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 неделях (конец испытания). Будут измеряться следующие лабораторные переменные:

• Гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты
• АЛАТ, амилаза
• Креатинин, мочевина, натрий, калий
• С-реактивный белок
• Ионизированный кальций, общий фосфат, интактный паратиреоидный гормон
• Глюкоза плазмы, HbA1c
• ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, общий холестерин
• Циклоспорин крови (мкг/л) и такролимус крови (мкг/л)

Пробное лекарство:

Начальная доза подкожного семаглутида будет составлять 0,25 мг в неделю (1-4 недели), увеличиваясь до 0,5 мг в неделю (5-8 недели) и 1,0 мг в неделю (9-14 недели). Корректировки будут зависеть от переносимости пациентом и уровня гликемии.

Сахароснижающая терапия в период исследования:

Семаглутид или плацебо будут добавлены к стандартному лечению. Стандартом лечения обычно является лечение на основе инсулина, но может использоваться сульфонилмочевина. Ингибиторы ДПП-4 противопоказаны при лечении семаглутидом. Стандарты оказания медицинской помощи четко не определены для пациентов с трансплантированной почкой сразу после трансплантации. Исследователи предлагают следующий подход:

Начало исследования:

Подкожно семаглутид 0,25 мг или плацебо плюс стандарт лечения, определяемый как:

• Если глюкоза плазмы натощак 7,0-8,4 ммоль/л, затем введение 0,1 МЕ/кг (инсулин гларгин)
• Если глюкоза плазмы натощак составляет 8,5-9,4 ммоль/л, то введение 0,15 МЕ/кг (инсулин гларгин)
• Если глюкоза плазмы натощак 9,5-10,4 ммоль/л, затем введение 0,25 МЕ/кг (инсулин гларгин)
• Если ОГТТ ≥ 11,0 ммоль/л, то введение 0,1 МЕ/кг (инсулин гларгин)

Во время исследования:

Мониторинг гликемии будет проводиться с использованием глюкозы плазмы до приема пищи (укол из пальца) утром и вечером. На основании этих мероприятий и в консультации с эндокринологом будет скорректирована сахароснижающая терапия. Целевой гликемический индекс составляет 4-7 ммоль/л утром и 6-10 ммоль/л вечером (оба до приема пищи). При повышении дозы семаглутида инсулин длительного действия рекомендуется корректировать в последующем в связи со скромным эффектом семаглутида в течение первой недели. Дополнительная терапия инсулином быстрого действия или препаратами сульфонилмочевины по скользящей шкале может быть добавлена ​​по усмотрению эндокринолога. По завершении исследования прием семаглутида и плацебо прекращают, и участники возвращаются к стандартному лечению.

Сокращение сахароснижающей терапии следует начинать, если утренний уровень глюкозы в плазме (до приема пищи) < 4 ммоль/л 2 из 3 дней или вечерний уровень глюкозы в плазме (до приема пищи) < 6 ммоль/л 2 из 3 дней или при наличии симптомов возникает гипогликемия. Вправление может быть выполнено эндокринологом или участником. В протоколе исследования исследователи рекомендуют следующие шаги, но корректировки остаются на усмотрение эндокринолога:

Шаг 1) Количество пациентов, получающих лечение инсулином гларгином, должно быть сокращено по следующему режиму: сначала уменьшите дозу инсулина пролонгированного действия на 4 МЕ. Если уровень глюкозы в плазме постоянно ниже целевого уровня, уменьшите дозу еще на 4 МЕ.

Шаг 2) Если уровень глюкозы в плазме ниже целевого значения, а уровень инсулина гларгина < 8 МЕ, лечение инсулином гларгином полностью прекращают. Во-вторых, прием сульфонилмочевины прекращается.

Шаг 3) Если лечение инсулином гларгином/сульфонилмочевиной прекращено и требуется дальнейшее снижение дозы семаглутида, дозу уменьшают на 1,0 мг до 0,5 мг, затем на 0,5 мг до 0,25 мг, а затем на 0,25 мг до 0 мг (пациенту по-прежнему необходимо пройти весь период исследования). при прекращении сахароснижающей терапии).

Статистическая оценка:

Первичная конечная точка и вторичные конечные точки будут сообщены на основе анализа протокола с соблюдением> 80% предписанного исследуемого лекарства. Некоторые вторичные конечные точки (параметры безопасности) будут представлены на основе анализа намерения лечить, таким образом, включая всех рандомизированных участников.

Обоснование расчета размера выборки/мощности:

Исследователи проверят гипотезу, если лечение семаглутидом не уступает стандарту лечения, при этом среднее значение сенсорной глюкозы (ммоль/л) является основной конечной точкой в ​​однородной группе пациентов с трансплантацией почки и гипергликемией. Испытание рассчитано на первичную конечную точку, изменение среднего уровня глюкозы сенсора для оценки не меньшей эффективности. Расчет мощности основан на данных CGM от 30 пациентов, находящихся на гемодиализе, с диабетом 2 типа, которые напоминают реципиентов почечного трансплантата с гипергликемией, поскольку обе группы в основном получают инсулин в качестве стандартной терапии. Группу больных гемодиализом сравнивают с 36 пациентами с сахарным диабетом 2 типа и рСКФ выше 60 мл/мин/1,73 м2. где большинство лечили без инсулина и противодиабетическими препаратами, такими как семаглутид.

Расчет размера выборки основан на двухвыборочном одностороннем t-тесте с пределом не меньшей эффективности 2 ммоль/л, ожидаемой разницей 0,9 ммоль/л, стандартным отклонением 1,8, мощностью 90 % и уровнем значимости 5 %. В результате в каждой группе потребовалось 47 пациентов, с учетом возможного отсева, ожидаемых 10 %, необходим окончательный размер выборки из 52 пациентов в каждой группе.

Анализ эффекта:

Распределение и изменения в конечных точках будут описаны и выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего или медианы (диапазон или межквартильный размах) для продолжающихся конечных точек, а также частоты и проценты для категориальных конечных точек. Сравнение непрерывных результатов между группами выполняется с помощью двухвыборочных t-тестов, если переменные нормально распределены, в противном случае вместо этого используется критерий суммы рангов Уилкоксона. Сравнение категориальных результатов проводится с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Повторные измерения сравниваются с помощью моделей смешанной регрессии. P-значения менее 5 % будут считаться статистически значимыми.

Анализ параметров безопасности:

Анализ безопасности будет проводиться на основе всех рандомизированных субъектов. Будет представлено количественное описание серьезных и несерьезных нежелательных явлений. Будет предоставлена ​​качественная презентация серьезного нежелательного явления.

Осуществимость:

Участники будут набраны из Rigshospitalet, Копенгаген; Орхус, Университетская больница Орхуса и Оденсе, Университетская больница Оденсе. В Дании выполняется около 250 трансплантаций почек, и мы ожидаем, что у 20-40% будет посттрансплантационная гипергликемия через 10-15 дней после трансплантации, что эквивалентно приблизительно 40-80 пациентам в год. Ожидается, что с целью включения 104 участников исследование продлится три года.

Этические соображения:

Семаглутид хорошо протестирован в общей популяции пациентов с диабетом, и на него не влияют изменения функции почек. Участники будут тщательно контролироваться в течение всего периода исследования для обеспечения безопасности. Когда испытание завершится, завершится и результаты будут опубликованы, участники будут проинформированы о результатах испытания.

Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov. до инициации, и протокол соответствует принципам Хельсинкской декларации II. Испытание будет проводиться в соответствии с рекомендациями Надлежащей клинической практики (GCP). Для исследования будет назначен местный монитор GCP из отделения GCP в больнице Копенгагенского университета в больнице Фредериксберг.