Tratamiento con semaglutida para la hiperglucemia después del trasplante renal (Sema-RTx)

Introducción:

En los receptores de trasplante renal, la hiperglucemia se desarrolla con frecuencia en el período inmediato posterior al trasplante renal. La insulina es la primera opción de tratamiento, pero conlleva el riesgo de hipoglucemia y aumento de peso. La semaglutida subcutánea es un potente agente hipoglucemiante que puede reducir el peso y la incidencia de hipoglucemia. También tiene la capacidad de retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Sin embargo, no se recomienda semaglutida para receptores de trasplante renal, ya que aún no se ha establecido la seguridad y la eficacia. El objetivo de este estudio es demostrar que la semaglutida es segura en los receptores de trasplantes renales y potencialmente tan eficaz como el tratamiento con insulina. Esperamos que la semaglutida pueda reducir el uso diario de insulina y, para un gran número de pacientes, incluso reemplazar completamente la insulina como tratamiento, evitando así los efectos secundarios dañinos de este fármaco.

Objetivos:

El objetivo principal es establecer si la semaglutida subcutánea (Ozempic) en comparación con el placebo, ambos como tratamiento estándar, no es inferior en la regulación de la glucosa plasmática en pacientes con hiperglucemia en las semanas inmediatas después del trasplante renal.

Los objetivos secundarios pretenden evaluar el efecto de la semaglutida subcutánea sobre la función del injerto renal, el peso, el uso diario de insulina y los parámetros de seguridad (concentración plasmática de semaglutida, efectos secundarios gastrointestinales, dosis de inmunosupresores).

Fondo:

Los pacientes que desarrollan enfermedad renal en etapa terminal requieren terapia de reemplazo renal mediante hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante renal. El trasplante renal se considera la mejor opción para la terapia de reemplazo renal tanto en términos de calidad de vida como de costo-efectividad. Sin embargo, en las semanas inmediatas después del trasplante renal se puede desarrollar hiperglucemia, una condición denominada hiperglucemia postrasplante que se define por una glucosa plasmática ≥ 7,0 mmol/L, o una glucosa plasmática a las 2 h ≥ 11,1 mmol/L después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. . Un estudio de cohorte de receptores de trasplante renal (n = 319), sin diabetes previa al trasplante, encontró que el 66% requirió tratamiento hipoglucemiante al alta después del trasplante renal. La razón principal de la hiperglucemia es la prednisona en dosis altas en combinación con el estrés quirúrgico y otros inmunosupresores. La condición de diabetes mellitus postrasplante se puede diagnosticar una vez que el paciente está en tratamiento inmunosupresor estable y mínimo.

Las pautas actuales recomiendan que los agentes hipoglucemiantes orales se usen para la hiperglucemia leve y la insulina para la hiperglucemia más pronunciada. Solo las sulfonilureas orales y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) están permitidos para su uso poco después del trasplante renal. Sin embargo, las sulfonilureas, al igual que la insulina, conllevan el riesgo de hipoglucemia, y los inhibidores de la DPP-4 solo tienen un modesto efecto reductor de la glucosa. Por lo tanto, el tratamiento con insulina se usa principalmente con el riesgo inherente de hipoglucemia, aumento de peso y la incomodidad de las inyecciones subcutáneas diarias.

Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) son agentes reductores de glucosa relativamente nuevos que reducen de manera efectiva la glucosa plasmática al mejorar la secreción de insulina dependiente de la glucosa, regular el glucagón posprandial y reducir la ingesta de alimentos. Los AR GLP-1 no se prueban prospectivamente en la población trasplantada renal y solo dos estudios pequeños y retrospectivos han evaluado la seguridad y eficacia de los AR GLP-1. En este caso, el tratamiento con AR GLP-1 se asoció con una dosis diaria de insulina reducida y una menor incidencia de hipoglucemia. Es importante destacar que la función del aloinjerto renal se mantuvo estable sin necesidad de ajustar la inmunosupresión. En la población diabética general, el ensayo SUSTAIN-6 y el ensayo PIONEER-6 encontraron que la semaglutida producía una reducción de la hemoglobina A1c (HbA1c) y del peso. Además, el ensayo SUSTAIN-6 encontró un retraso en la progresión de la insuficiencia renal y un menor riesgo de mortalidad cardiovascular.

La semaglutida se metaboliza por escisión proteolítica y no se espera que las alteraciones de la función renal influyan en la farmacocinética. Esta idea está respaldada por estudios de pacientes tratados con semaglutida subcutánea en los que varios grados de insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal en etapa terminal, no influyeron en la farmacocinética de semaglutida subcutánea.

Quedan varias preocupaciones antes de que la semaglutida pueda usarse más ampliamente en la población con trasplante renal. La semaglutida puede inducir síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) que conllevan riesgo de deshidratación y paresia gástrica que pueden causar daño renal agudo. Las alteraciones en el vaciamiento gástrico podrían cambiar la captación de fármacos inmunosupresores, lo que a su vez puede afectar la función del injerto renal.

Hipótesis del estudio:

Los investigadores esperan que el grupo de semaglutida en comparación con el grupo de placebo muestre:

• Glucosa media similar del sensor (mmol/L)
• Tiempo en rango similar (3.9-10.0 mmol/L)
• Reducción de la variabilidad de la glucosa
• Reducción de la incidencia de hipoglucemia
• Reducción de la dosis diaria de insulina
• Reducción de peso
• Función renal no afectada del riñón trasplantado
• Consumo inalterado de medicación inmunosupresora

Métodos y evaluaciones:

Los participantes diagnosticados con hiperglucemia postrasplante, 10 a 15 días después del trasplante, serán aleatorizados 1:1 a 14 semanas de semaglutida subcutánea o placebo, ambos como complemento de la terapia estándar para reducir la glucosa. Los participantes estarán en contacto semanal con la clínica durante las primeras cinco semanas y con intervalos de dos a cuatro semanas durante el período restante del estudio (Apéndice 1). Durante el ensayo, cada paciente será monitoreado de acuerdo con los valores de laboratorio de sangre y con la seguridad evaluada en cada visita por un nefrólogo. La glucosa plasmática preprandial se medirá por la mañana y por la noche para ajustar la terapia de reducción de glucosa en consulta con un endocrinólogo. Se usará CGM ciego durante 10 a 14 días desde el inicio y en las semanas 5, 9 y 13.

Cuestionarios sobre efectos secundarios gastrointestinales:

Los cuestionarios sobre efectos secundarios gastrointestinales se evaluarán mediante la escala de calificación de síntomas gastrointestinales (GSRS). Los 15 elementos del cuestionario GSRS se combinan en cinco grupos de síntomas: reflujo, dolor abdominal, indigestión, diarrea y estreñimiento. La confiabilidad y validez del GSRS están bien documentadas y los valores estándar para una población general están disponibles.

Monitoreo continuo de glucosa:

Se utilizará un Free Style Libre iQ profesional cegado o Dexcom 6G. El sensor se coloca en la parte posterior de la parte superior del brazo y registrará las lecturas de glucosa del sensor intersticial cada 5 a 15 minutos durante 10 a 14 días. El sensor es resistente al agua y no existen limitaciones en la actividad física. Los datos de MCG son doble ciego. Se debe completar un mínimo de tres días de MCG por cada período de MCG para su inclusión en el análisis de datos.

Muestras de sangre:

Se tomarán muestras de sangre en la selección (visita 2) y en las semanas 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (final del ensayo). Se medirán las siguientes variables de laboratorio:

• Hemoglobina, leucocitos, plaquetas
• ALAT, amilasa
• Creatinina, urea, sodio, potasio
• Proteína C-reactiva
• Calcio ionizado, fosfato total, hormona paratiroidea intacta
• Glucosa plasmática, HbA1c
• LDL, HDL, triglicéridos, colesterol total
• Ciclosporina en sangre (µg/L) y tacrolimus en sangre (µg/L)

Medicamento de prueba:

La dosis inicial de semaglutida subcutánea será de 0,25 mg semanales (semanas 1 a 4), aumentando a 0,5 mg semanales (semanas 5 a 8) y 1,0 mg semanales (semanas 9 a 14). Los ajustes dependerán de la tolerabilidad del paciente y los niveles glucémicos.

Terapia para bajar la glucosa durante el período de estudio:

Se agregará semaglutida o placebo además del tratamiento estándar. El estándar de atención es generalmente un tratamiento basado en insulina, pero se pueden usar sulfonilureas. Los inhibidores de la DPP-4 están contraindicados durante el tratamiento con semaglutida. El estándar de atención no está bien definido en la población trasplantada renal inmediatamente después del trasplante. Los investigadores sugieren el siguiente enfoque:

Iniciación al estudio:

Semaglutida subcutánea 0,25 mg o placebo más tratamiento estándar definido como:

• Si la glucosa plasmática en ayunas es 7.0-8.4 mmol/L luego administración de 0.1 IE/kg (Insulina glargina)
• Si la glucosa plasmática en ayunas es de 8,5-9,4 mmol/L, entonces la administración de 0,15 IE/kg (Insulina glargina)
• Si la glucosa plasmática en ayunas es 9.5-10.4 mmol/L luego administración de 0,25 IE/kg (Insulina glargina)
• Si OGTT ≥ 11,0 mmol/L entonces administración de 0,1 IE/kg (Insulina glargina)

Durante el estudio:

El control glucémico se realizará utilizando glucosa plasmática preprandial (pinchazo en el dedo) por la mañana y por la noche. En base a estas medidas, y en consulta con un endocrinólogo, se ajustará la terapia hipoglucemiante. El objetivo glucémico es 4-7 mmol/L por la mañana y 6-10 mmol/L por la noche (ambos preprandiales). Cuando se aumenta la insulina de acción prolongada de semaglutida, se recomienda ajustar lo siguiente debido al efecto modesto de semaglutida durante la primera semana. La terapia adicional con escala móvil de insulina de acción rápida o sulfonilureas se puede agregar a discreción del endocrinólogo. Al finalizar el estudio, se suspenden la semaglutida y el placebo y los participantes regresan a la atención estándar.

La reducción de la terapia para reducir la glucosa debe iniciarse si la glucosa plasmática matutina (preprandial) < 4 mmol/l 2 de 3 días o la glucosa plasmática vespertina (preprandial) < 6 mmol/l 2 de 3 días o si hay síntomas se produce hipoglucemia. La reducción puede ser realizada por el endocrinólogo o por el participante. En el protocolo del estudio, los investigadores recomiendan los siguientes pasos, pero los ajustes quedan a discreción del endocrinólogo:

Paso 1) Los pacientes en tratamiento con insulina glargina deben reducirse con el siguiente régimen: en primer lugar, reducir en 4 UI de insulina de acción prolongada. Si la glucosa plasmática está continuamente por debajo del objetivo, reduzca otras 4 UI.

Paso 2) Si la glucosa plasmática está por debajo del objetivo y la insulina glargina es < 8 UI, el tratamiento con insulina glargina se detiene por completo. En segundo lugar, se detiene la sulfonilurea.

Paso 3) Si se interrumpe el tratamiento con insulina glargina/sulfonilurea y se requieren reducciones adicionales, se reduce la dosis de semaglutida de 1,0 mg a 0,5 mg, luego de 0,5 mg a 0,25 mg y luego de 0,25 mg a 0 mg (todavía se requiere que el paciente complete el período de estudio completo). si se interrumpe el tratamiento hipoglucemiante).

Evaluación estadística:

El criterio de valoración principal y los criterios de valoración secundarios se informarán sobre la base de un análisis por protocolo con un cumplimiento > 80 % de la medicación del ensayo prescrita. Se informarán algunos criterios de valoración secundarios (parámetros de seguridad) en función del análisis por intención de tratar, por lo que se incluirán todos los participantes aleatorizados.

Justificación del tamaño de muestra/cálculo de potencia:

Los investigadores probarán la hipótesis de si el tratamiento con semaglutida no es inferior al estándar de atención, con la glucosa sensora media (mmol/l) como criterio principal de valoración en un grupo homogéneo de pacientes con hiperglucemia trasplantados de riñón. El ensayo está diseñado para el criterio principal de valoración, el cambio en la glucosa media del sensor para evaluar la no inferioridad. El cálculo de potencia se basa en datos de CGM de 30 pacientes en hemodiálisis con diabetes tipo 2 que se asemejan a receptores de trasplante renal con hiperglucemia, ya que ambos grupos son tratados principalmente con insulina como tratamiento estándar. El grupo de pacientes en hemodiálisis se compara con 36 pacientes con diabetes tipo 2 y FGe superior a 60ml/min/1,73m2 donde la mayoría fue tratada sin insulina y con medicación antidiabética como semaglutida.

El cálculo del tamaño de la muestra se basa en una prueba t unilateral de dos muestras con un margen de no inferioridad de 2 mmol/L, una diferencia esperada de 0,9 mmol/L, una desviación estándar de 1,8, una potencia del 90 % y un nivel de significación del 5 %. Esto dio como resultado que se necesitaran 47 pacientes en cada grupo, lo que representa un posible abandono, se esperaba un 10 %, se necesita un tamaño de muestra final de 52 pacientes en cada grupo.

Análisis de efectos:

La distribución y los cambios en los puntos finales se describirán y expresarán como media ± error estándar de la media o mediana (rango o rango intercuartílico) para puntos finales continuos y frecuencias y porcentajes para puntos finales categóricos. La comparación de resultados continuos entre grupos se realiza mediante pruebas t de dos muestras si las variables se distribuyen normalmente; de ​​lo contrario, se usa la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. La comparación de los resultados categóricos se realiza mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Las medidas repetidas se comparan mediante modelos de regresión mixtos. Los valores de p inferiores al 5 % se considerarán estadísticamente significativos.

Análisis de parámetros de seguridad:

El análisis de seguridad se realizará en base a todos los sujetos aleatorizados. Se presentará una descripción cuantitativa de los eventos adversos graves y no graves. Se proporcionará una presentación cualitativa del evento adverso grave.

Factibilidad:

Los participantes serán reclutados de Rigshospitalet, Copenhague; Aarhus, Hospital Universitario de Aarhus y Odense, Hospital Universitario de Odense. En Dinamarca se realizan aproximadamente 250 trasplantes renales y esperamos que entre el 20 y el 40 % presenten hiperglucemia postrasplante 10 a 15 días después del trasplante, lo que equivale aproximadamente a entre 40 y 80 pacientes por año. Con un objetivo de 104 participantes incluidos, se espera que el estudio dure tres años.

Consideraciones éticas:

La semaglutida está bien probada en la población diabética general y no se ve afectada por las variaciones en la función renal. Los participantes serán monitoreados minuciosamente durante todo el período del estudio para garantizar la seguridad. Cuando el ensayo haya finalizado, concluido y se hayan publicado los resultados, se informará a los participantes de los resultados del ensayo.

El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov antes del inicio y el protocolo cumple con los principios de la Declaración de Helsinki II. El ensayo se llevará a cabo de conformidad con las directrices de Buenas Prácticas Clínicas (GCP). Se asignará al estudio un monitor local de GCP de la unidad de GCP del Hospital Universitario de Copenhague, Hospital Frederiksberg.