Semaglutid-Behandlung bei Hyperglykämie nach Nierentransplantation (Sema-RTx)

Einführung:

Bei nierentransplantierten Patienten entwickelt sich in der unmittelbaren Zeit nach der Nierentransplantation häufig eine Hyperglykämie. Insulin ist die primäre Behandlungsoption, birgt jedoch das damit verbundene Risiko einer Hypoglykämie und Gewichtszunahme. Subkutanes Semaglutid ist ein starker blutzuckersenkender Wirkstoff, der das Gewicht und das Auftreten von Hypoglykämien reduzieren kann. Es hat auch die Fähigkeit, das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) zu verzögern. Semaglutid wird jedoch nicht für Empfänger von Nierentransplantaten empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit noch nachgewiesen werden müssen. Ziel dieser Studie ist es zu beweisen, dass Semaglutid bei Nierentransplantatempfängern sicher und möglicherweise genauso wirksam ist wie eine Insulinbehandlung. Wir gehen davon aus, dass Semaglutid den täglichen Insulinverbrauch reduzieren und bei einer großen Anzahl von Patienten Insulin als Behandlung sogar vollständig ersetzen kann, wodurch die schädlichen Nebenwirkungen dieses Medikaments vermieden werden.

Ziele:

Das primäre Ziel ist festzustellen, ob subkutanes Semaglutid (Ozempic) im Vergleich zu Placebo, beides als Add-on zur Standardbehandlung, bei der Regulierung des Plasmaglukosespiegels bei Patienten mit Hyperglykämie in den unmittelbaren Wochen nach der Nierentransplantation nicht unterlegen ist.

Sekundäre Ziele zielen darauf ab, die Wirkung von subkutanem Semaglutid auf die Funktion des renalen Allotransplantats, das Gewicht, die tägliche Verwendung von Insulin und Sicherheitsparameter (Plasma-Semaglutid-Konzentration, gastrointestinale Nebenwirkungen, Dosis von Immunsuppressiva) zu bewerten.

Hintergrund:

Patienten, die eine Nierenerkrankung im Endstadium entwickeln, benötigen eine Nierenersatztherapie durch Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Nierentransplantation. Die Nierentransplantation gilt als die beste Option für die Nierenersatztherapie sowohl im Hinblick auf die Lebensqualität als auch auf die Kosteneffektivität. In den unmittelbaren Wochen nach einer Nierentransplantation kann sich jedoch eine Hyperglykämie entwickeln – ein Zustand, der als Posttransplantations-Hyperglykämie bezeichnet wird und durch einen Plasmaglukosewert von ≥ 7,0 mmol/l oder einen 2-h-Plasmaglukosewert von ≥ 11,1 mmol/l nach einem oralen Glukosetoleranztest definiert wird . Eine Kohortenstudie mit Nierentransplantatempfängern (n = 319) ohne Prätransplantationsdiabetes ergab, dass 66 % bei der Entlassung nach einer Nierentransplantation eine blutzuckersenkende Behandlung benötigten. Der Hauptgrund für Hyperglykämie ist hochdosiertes Prednison in Kombination mit chirurgischem Stress und anderen Immunsuppressiva. Der Zustand nach der Transplantation von Diabetes mellitus kann diagnostiziert werden, sobald der Patient eine stabile und minimale immunsuppressive Behandlung erhält.

Aktuelle Leitlinien empfehlen, bei leichter Hyperglykämie orale Glukosesenker und bei ausgeprägter Hyperglykämie Insulin einzusetzen. Nur orale Sulfonylharnstoffe und Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Hemmer sind für die Anwendung kurz nach einer Nierentransplantation zugelassen. Sulfonylharnstoffe bergen jedoch wie Insulin das Risiko einer Hypoglykämie, und DPP-4-Hemmer haben nur eine mäßige blutzuckersenkende Wirkung. Daher wird die Insulinbehandlung hauptsächlich mit dem damit verbundenen Risiko einer Hypoglykämie, Gewichtszunahme und den Beschwerden täglicher subkutaner Injektionen eingesetzt.

Glukagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RAs) sind relativ neue Glukose-senkende Wirkstoffe, die die Plasmaglukose wirksam senken, indem sie die glukoseabhängige Insulinsekretion verstärken, postprandiales Glukagon regulieren und die Nahrungsaufnahme reduzieren. GLP-1-RAs werden nicht prospektiv in der nierentransplantierten Population getestet, und nur zwei kleine und retrospektive Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit von GLP-1-RAs bewertet. Hier war die Behandlung mit einem GLP-1 RA mit einer reduzierten täglichen Insulindosis und einem geringeren Auftreten von Hypoglykämien verbunden. Wichtig ist, dass die Funktion des renalen Allotransplantats stabil blieb, ohne dass eine Anpassung der Immunsuppression erforderlich war. Sowohl die SUSTAIN-6-Studie als auch die PIONEER-6-Studie ergaben bei der allgemeinen Diabetespopulation, dass Semaglutid zu einer Verringerung des Hämoglobins A1c (HbA1c) und des Gewichts führte. Darüber hinaus fand die SUSTAIN-6-Studie eine Verzögerung des Fortschreitens der Nierenfunktionsstörung und ein geringeres Risiko für kardiovaskuläre Mortalität.

Semaglutid wird durch proteolytische Spaltung metabolisiert und es ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen der Nierenfunktion die Pharmakokinetik beeinflussen. Diese Annahme wird durch Studien an Patienten gestützt, die mit subkutanem Semaglutid behandelt wurden, bei denen verschiedene Grade von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Nierenerkrankungen im Endstadium, die Pharmakokinetik von subkutanem Semaglutid nicht beeinflussten.

Es bestehen noch einige Bedenken, bevor Semaglutid bei nierentransplantierten Patienten in größerem Umfang eingesetzt werden kann. Semaglutid kann gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) hervorrufen, die das Risiko einer Dehydratation und Magenparese bergen, die zu einer akuten Nierenschädigung führen können. Veränderungen der Magenentleerung könnten die Aufnahme von Immunsuppressiva verändern, was wiederum die Nierentransplantatfunktion beeinträchtigen kann.

Studienhypothese:

Die Forscher erwarten in der Semaglutid-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe Folgendes:

• Ähnliche mittlere Sensorglukose (mmol/L)
• Ähnliche Time-in-Range (3,9-10,0 mmol/l)
• Verringerung der Glukosevariabilität
• Verringerung des Auftretens von Hypoglykämien
• Reduzierung der täglichen Insulindosis
• Gewichtsreduktion
• Unbeeinträchtigte Nierenfunktion der transplantierten Niere
• Unveränderte Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten

Methoden und Bewertungen:

Teilnehmer, bei denen 10 bis 15 Tage nach der Transplantation eine Hyperglykämie nach der Transplantation diagnostiziert wurde, werden im Verhältnis 1:1 zu entweder 14 Wochen subkutanem Semaglutid oder Placebo randomisiert, beides als Ergänzung zu einer blutzuckersenkenden Standardtherapie. Die Teilnehmer werden während der ersten fünf Wochen wöchentlich und während der verbleibenden Studiendauer in zwei- bis vierwöchigen Abständen mit der Klinik in Kontakt stehen (Anhang 1). Während der Studie wird jeder Patient anhand von Blutlaborwerten überwacht und die Sicherheit bei jedem Besuch von einem Nephrologen bewertet. Präprandialer Plasmaglukosewert wird morgens und abends gemessen, um die glukosesenkende Therapie in Absprache mit einem Endokrinologen anzupassen. Blinded CGM wird für 10-14 Tage ab Baseline und in den Wochen 5, 9 und 13 verwendet.

Fragebögen zu gastrointestinalen Nebenwirkungen:

Fragebögen zu gastrointestinalen Nebenwirkungen werden anhand der Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) ausgewertet. Die 15 Punkte des GSRS-Fragebogens werden zu fünf Symptomclustern zusammengefasst: Reflux, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Durchfall und Verstopfung. Die Zuverlässigkeit und Gültigkeit des GSRS sind gut dokumentiert, und Normwerte für eine allgemeine Bevölkerung sind verfügbar.

Kontinuierliche Glukoseüberwachung:

Es wird ein verblindeter professioneller Free Style Libre iQ oder Dexcom 6G verwendet. Der Sensor wird auf der Rückseite des Oberarms platziert und zeichnet 10–14 Tage lang alle 5–15 Minuten interstitielle Sensorglukosewerte auf. Der Sensor ist wasserfest und es bestehen keine Einschränkungen bei körperlicher Aktivität. CGM-Daten sind doppelt verblindet. Für jeden CGM-Zeitraum müssen mindestens drei CGM-Tage absolviert werden, um in die Datenanalyse aufgenommen zu werden.

Blutproben:

Blutproben werden beim Screening (Besuch 2) und in den Wochen 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (Ende der Studie) entnommen. Folgende Laborvariablen werden gemessen:

• Hämoglobin, Leukozyten, Blutplättchen
• ALAT, Amylase
• Kreatinin, Harnstoff, Natrium, Kalium
• C-reaktives Protein
• Ionisiertes Calcium, Gesamtphosphat, intaktes Parathormon
• Plasmaglukose, HbA1c
• LDL, HDL, Triglyceride, Gesamtcholesterin
• Cyclosporin im Blut (µg/l) und Tacrolimus im Blut (µg/l)

Versuchsmedikation:

Die Anfangsdosis von subkutanem Semaglutid beträgt 0,25 mg wöchentlich (Wochen 1–4), erhöht auf 0,5 mg wöchentlich (Wochen 5–8) und 1,0 mg wöchentlich (Woche 9–14). Anpassungen hängen von der Verträglichkeit des Patienten und den glykämischen Werten ab.

Glukosesenkende Therapie während der Studienzeit:

Semaglutid oder Placebo werden zusätzlich zur Standardbehandlung hinzugefügt. Der Behandlungsstandard ist im Allgemeinen eine Behandlung auf Insulinbasis, aber Sulfonylharnstoff kann verwendet werden. DPP-4-Hemmer sind während der Behandlung mit Semaglutid kontraindiziert. Der Behandlungsstandard ist in der nierentransplantierten Population unmittelbar nach der Transplantation nicht gut definiert. Die Ermittler schlagen folgendes Vorgehen vor:

Studienbeginn:

Subkutanes Semaglutid 0,25 mg oder Placebo plus Standardbehandlung, definiert als:

• Wenn die Plasmaglukose nüchtern 7,0-8,4 beträgt mmol/L dann Gabe von 0,1 IE/kg (Insulin glargin)
• Wenn der Nüchtern-Plasmaglukosewert 8,5–9,4 mmol/l beträgt, dann Verabreichung von 0,15 IE/kg (Insulin glargin)
• Wenn die Plasmaglukose nüchtern ist, beträgt sie 9,5-10,4 mmol/L dann Gabe von 0,25 IE/kg (Insulin glargin)
• Wenn OGTT ≥ 11,0 mmol/L, dann Gabe von 0,1 IE/kg (Insulin glargin)

Während des Studiums:

Morgens und abends wird eine glykämische Überwachung mit präprandialer Plasmaglukose (Fingerstich) durchgeführt. Basierend auf diesen Maßnahmen und in Absprache mit einem Endokrinologen wird die blutzuckersenkende Therapie angepasst. Der glykämische Zielwert liegt bei 4–7 mmol/l morgens und 6–10 mmol/l abends (beide präprandial). Bei Erhöhung der Semaglutid-Dosis wird aufgrund der mäßigen Wirkung von Semaglutid innerhalb der ersten Woche ein langwirksames Insulin empfohlen, das wie folgt angepasst wird. Nach Ermessen des Endokrinologen kann eine Add-on-Therapie mit einer gleitenden Skala von schnell wirkendem Insulin oder Sulfonylharnstoffen hinzugefügt werden. Nach Abschluss der Studie werden Semaglutid und Placebo abgesetzt und die Teilnehmer kehren zum Behandlungsstandard zurück.

Eine Reduzierung der blutzuckersenkenden Therapie sollte eingeleitet werden, wenn der morgendliche Plasmaglukosewert (präprandial) < 4 mmol/l 2 von 3 Tagen oder der abendliche Plasmaglukosewert (präprandial) < 6 mmol/l 2 von 3 Tagen beträgt oder wenn symptomatisch ist Hypoglykämie auftritt. Die Reduktion kann vom Endokrinologen oder vom Teilnehmer durchgeführt werden. Im Studienprotokoll empfehlen die Prüfärzte die folgenden Schritte, aber Anpassungen liegen im Ermessen des Endokrinologen:

Schritt 1) ​​Patienten, die mit Insulin glargin behandelt werden, sollten nach folgendem Schema reduziert werden: Zuerst reduzieren Sie um 4 IE lang wirkendes Insulin. Wenn der Plasmaglukosewert dauerhaft unter dem Zielwert liegt, reduzieren Sie ihn um weitere 4 IE.

Schritt 2) Wenn der Plasmaglukosewert unter dem Zielwert liegt und Insulin glargin < 8 I.E. ist, wird die Behandlung mit Insulin glargin vollständig beendet. Zweitens wird Sulfonylharnstoff gestoppt.

Schritt 3) Wenn die Behandlung mit Insulin Glargin/Sulfonylharnstoff abgebrochen wird und weitere Reduktionen erforderlich sind, wird die Semaglutid-Dosis um 1,0 mg auf 0,5 mg, dann um 0,5 mg bis 0,25 mg und dann um 0,25 mg bis 0 mg reduziert (der Patient muss weiterhin die gesamte Studiendauer abschließen wenn eine blutzuckersenkende Therapie abgesetzt wird).

Statistische Auswertung:

Der primäre Endpunkt und die sekundären Endpunkte werden basierend auf einer Per-Protokoll-Analyse mit einer Compliance von >80 % der verschriebenen Studienmedikation berichtet. Einige sekundäre Endpunkte (Sicherheitsparameter) werden basierend auf der Intention-to-treat-Analyse gemeldet und schließen somit alle randomisierten Teilnehmer ein.

Begründung der Fallzahl-/Power-Berechnung:

Die Forscher werden die Hypothese prüfen, ob die Behandlung mit Semaglutid dem Behandlungsstandard nicht unterlegen ist, mit mittlerer Sensorglukose (mmol/l) als primärem Endpunkt in einer homogenen Gruppe von nierentransplantierten Patienten mit Hyperglykämie. Die Studie ist auf den primären Endpunkt, die Änderung des mittleren Sensorglukosewerts zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit, ausgelegt. Die Leistungsberechnung basiert auf CGM-Daten von 30 Hämodialysepatienten mit Typ-2-Diabetes, die Empfängern von Nierentransplantationen mit Hyperglykämie ähneln, da beide Gruppen primär mit Insulin als Behandlungsstandard behandelt werden. Die Gruppe der Hämodialysepatienten wird mit 36 ​​Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer eGFR über 60 ml/min/1,73 m2 verglichen wobei die Mehrheit ohne Insulin und mit Antidiabetika wie Semaglutid behandelt wurde.

Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf einem einseitigen t-Test mit zwei Stichproben mit einer Nichtunterlegenheitsspanne von 2 mmol/l, einer erwarteten Differenz von 0,9 mmol/l, einer Standardabweichung von 1,8, einer Trennschärfe von 90 % und einem Signifikanzniveau von 5 %. Dies führte dazu, dass in jeder Gruppe 47 Patienten benötigt wurden, wobei ein möglicher Abbruch berücksichtigt wurde, 10 % erwartet, eine endgültige Stichprobengröße von 52 Patienten in jeder Gruppe ist erforderlich.

Wirkungsanalyse:

Verteilung und Änderungen der Endpunkte werden als Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwerts oder Medians (Bereich oder Interquartilsabstand) für kontinuierliche Endpunkte und Häufigkeiten und Prozentsätze für kategorische Endpunkte beschrieben und ausgedrückt. Der Vergleich kontinuierlicher Ergebnisse zwischen Gruppen erfolgt durch t-Tests bei zwei Stichproben, wenn die Variablen normalverteilt sind, andernfalls wird stattdessen der Wilcoxon-Summen-Rang-Test verwendet. Der Vergleich kategorialer Ergebnisse erfolgt durch den Chi-Quadrat-Test oder den exakten Fisher-Test. Wiederholte Messungen werden durch gemischte Regressionsmodelle verglichen. P-Werte von weniger als 5 % gelten als statistisch signifikant.

Analyse der Sicherheitsparameter:

Die Sicherheitsanalyse wird basierend auf allen randomisierten Probanden durchgeführt. Eine quantitative Beschreibung schwerwiegender und nicht schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wird vorgelegt. Eine qualitative Darstellung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wird bereitgestellt.

Durchführbarkeit:

Die Teilnehmer werden rekrutiert von Rigshospitalet, Kopenhagen; Aarhus, Aarhus University Hospital und Odense, Odense University Hospital. Etwa 250 Nierentransplantationen werden in Dänemark durchgeführt und wir gehen davon aus, dass 20–40 % 10–15 Tage nach der Transplantation eine Hyperglykämie nach der Transplantation haben werden, was etwa 40 bis 80 Patienten pro Jahr entspricht. Mit einem Ziel von 104 eingeschlossenen Teilnehmern soll die Studie drei Jahre dauern.

Ethische Überlegungen:

Semaglutid ist in der allgemeinen Diabetespopulation gut getestet und wird nicht durch Schwankungen der Nierenfunktion beeinflusst. Die Teilnehmer werden während des gesamten Studienzeitraums sorgfältig überwacht, um die Sicherheit zu gewährleisten. Wenn die Studie beendet, abgeschlossen und die Ergebnisse veröffentlicht wurden, werden die Teilnehmer über die Ergebnisse der Studie informiert.

Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov registriert vor der Initiierung und das Protokoll entspricht den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki II. Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis (GCP) durchgeführt. Ein lokaler GCP-Monitor der GCP-Einheit des Kopenhagener Universitätskrankenhauses, Frederiksberg Hospital, wird der Studie zugeteilt.