Semaglutidebehandeling voor hyperglykemie na niertransplantatie (Sema-RTx)

Invoering:

Bij niertransplantatiepatiënten ontwikkelt zich vaak hyperglykemie in de onmiddellijke periode na niertransplantatie. Insuline is de primaire behandelingskeuze, maar brengt het aanhoudende risico van hypoglykemie en gewichtstoename met zich mee. Subcutane semaglutide is een krachtig glucoseverlagend middel dat het gewicht en de incidentie van hypoglykemie kan verminderen. Het heeft ook het vermogen om de progressie van chronische nierziekte (CKD) te vertragen. Semaglutide wordt echter niet aanbevolen voor niertransplantatiepatiënten, aangezien de veiligheid en werkzaamheid nog moeten worden vastgesteld. Het doel van deze studie is om te bewijzen dat semaglutide veilig is bij niertransplantatiepatiënten en mogelijk net zo effectief is als insulinebehandeling. We verwachten dat semaglutide het dagelijkse insulinegebruik kan verminderen en voor een groot aantal patiënten zelfs insuline als behandeling volledig kan vervangen, waardoor de schadelijke bijwerkingen van dit medicijn worden vermeden.

Doelstellingen:

Het primaire doel is vast te stellen of subcutane semaglutide (Ozempic) in vergelijking met placebo, beide als aanvulling op de standaardbehandeling, niet inferieur is wat betreft het reguleren van plasmaglucose bij patiënten met hyperglykemie in de eerste weken na niertransplantatie.

Secundaire doelstellingen zijn gericht op het evalueren van het effect van subcutane semaglutide op niertransplantaatfunctie, gewicht, dagelijks gebruik van insuline en veiligheidsparameters (plasmasemaglutideconcentratie, gastro-intestinale bijwerkingen, dosis immunosuppressiva).

Achtergrond:

Patiënten met nierziekte in het eindstadium hebben nierfunctievervangende therapie nodig door hemodialyse, peritoneale dialyse of niertransplantatie. Niertransplantatie wordt beschouwd als de beste optie voor nierfunctievervangende therapie, zowel wat betreft kwaliteit van leven als kosteneffectiviteit. Echter, in de eerste weken na niertransplantatie kan hyperglykemie ontstaan ​​- een aandoening die post-transplantatie hyperglykemie wordt genoemd en die wordt gedefinieerd door een plasmaglucose ≥ 7,0 mmol/L, of 2-uurs plasmaglucose ≥ 11,1 mmol/L na een orale glucosetolerantietest . Een cohortstudie van niertransplantatiepatiënten (n=319), zonder pre-transplantatiediabetes, vond dat 66% glucoseverlagende behandeling nodig had bij ontslag na niertransplantatie. De belangrijkste reden voor hyperglykemie is een hoge dosis prednison in combinatie met chirurgische stress en andere immunosuppressiva. De aandoening diabetes mellitus na transplantatie kan worden gediagnosticeerd zodra de patiënt een stabiele en minimale immuunonderdrukkende behandeling heeft ondergaan.

De huidige richtlijnen bevelen aan dat orale glucoseverlagende middelen worden gebruikt voor milde hyperglykemie en insuline voor meer uitgesproken hyperglykemie. Alleen orale sulfonylureumderivaten en dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers zijn toegestaan ​​voor gebruik kort na niertransplantatie. Sulfonylureumderivaten brengen echter, net als insuline, het risico van hypoglykemie met zich mee en DPP-4-remmers hebben slechts een bescheiden glucoseverlagend effect. Daarom wordt insulinebehandeling voornamelijk gebruikt met het aanhoudende risico op hypoglykemie, gewichtstoename en het ongemak van dagelijkse subcutane injecties.

Glucagon-achtige peptide-1-receptoragonisten (GLP-1-RA's) zijn relatief nieuwe glucoseverlagende middelen die de plasmaglucose effectief verlagen door de glucoseafhankelijke insulinesecretie te verbeteren, postprandiale glucagon te reguleren en de voedselinname te verminderen. GLP-1-RA's worden niet prospectief getest in de populatie met een niertransplantatie en slechts twee kleine en retrospectieve onderzoeken hebben de veiligheid en werkzaamheid van GLP-1RA's geëvalueerd. Hier ging de behandeling met een GLP-1 RA gepaard met een verlaagde dagelijkse insulinedosis en een lagere incidentie van hypoglykemie. Belangrijk is dat de niertransplantaatfunctie stabiel bleef en er geen aanpassing van de immunosuppressie nodig was. In de algemene diabetespopulatie vonden zowel de SUSTAIN-6-studie als de PIONEER-6-studie dat semaglutide een vermindering van hemoglobine A1c (HbA1c) en gewicht opleverde. Bovendien vond de SUSTAIN-6-studie een vertraging in de progressie van nierinsufficiëntie en een lager risico op cardiovasculaire mortaliteit.

Semaglutide wordt gemetaboliseerd door proteolytische splitsing en veranderingen in de nierfunctie zullen naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetiek. Dit idee wordt ondersteund door onderzoeken van patiënten die werden behandeld met subcutane semaglutide waarbij verschillende gradaties van nierinsufficiëntie, waaronder terminale nierziekte, geen invloed hadden op de farmacokinetiek van subcutane semaglutide.

Er blijven verschillende zorgen bestaan ​​voordat semaglutide op grotere schaal kan worden gebruikt bij niergetransplanteerde patiënten. Semaglutide kan gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken en diarree) veroorzaken die een risico op uitdroging en maagparese met zich meebrengen, wat acuut nierletsel kan veroorzaken. Veranderingen in de maaglediging kunnen de opname van immunosuppressiva veranderen, wat op zijn beurt de niertransplantaatfunctie kan beïnvloeden.

Studie hypothese:

De onderzoekers verwachten in de semaglutidegroep in vergelijking met de placebogroep het volgende:

• Vergelijkbare gemiddelde sensorglucose (mmol/L)
• Vergelijkbare tijd binnen bereik (3,9-10,0 mmol/L)
• Vermindering van de glucosevariabiliteit
• Vermindering van de incidentie van hypoglykemie
• Vermindering van de dagelijkse dosis insuline
• Vermindering van het gewicht
• Onaangetaste nierfunctie van de getransplanteerde nier
• Onveranderde opname van immunosuppressiva

Methoden en beoordelingen:

Deelnemers met de diagnose hyperglykemie na transplantatie, 10 tot 15 dagen na transplantatie, worden 1:1 gerandomiseerd naar 14 weken subcutane semaglutide of placebo, beide als aanvulling op de standaard glucoseverlagende therapie. De deelnemers hebben gedurende de eerste vijf weken wekelijks contact met de kliniek en gedurende de resterende onderzoeksperiode met tussenpozen van twee tot vier weken (bijlage 1). Tijdens de proef wordt elke patiënt gecontroleerd volgens bloedlaboratoriumwaarden en wordt de veiligheid bij elk bezoek beoordeeld door een nefroloog. Preprandiale plasmaglucose zal 's morgens en 's avonds worden gemeten om in overleg met een endocrinoloog de glucoseverlagende therapie aan te passen. Geblindeerde CGM wordt gedurende 10-14 dagen vanaf de basislijn en in week 5, 9 en 13 gebruikt.

Vragenlijsten over gastro-intestinale bijwerkingen:

Vragenlijsten over gastro-intestinale bijwerkingen zullen worden geëvalueerd met behulp van de gastro-intestinale symptoombeoordelingsschaal (GSRS). De 15 items in de GSRS-vragenlijst combineren tot vijf symptoomclusters: Reflux, Buikpijn, Indigestie, Diarree en Constipatie. De betrouwbaarheid en validiteit van de GSRS zijn goed gedocumenteerd en er zijn normwaarden voor een algemene populatie beschikbaar.

Continue glucosemonitoring:

Er wordt een geblindeerde professionele Free Style Libre iQ of Dexcom 6G gebruikt. De sensor wordt op de achterkant van de bovenarm geplaatst en registreert gedurende 10-14 dagen elke 5-15 minuten glucosemetingen van de interstitiële sensor. De sensor is waterbestendig en er zijn geen beperkingen op fysieke activiteit. CGM-gegevens zijn dubbelblind. Per CGM-periode dienen minimaal drie CGM-dagen te worden afgelegd voor opname in de data-analyse.

Bloedstalen:

Bloedmonsters worden genomen bij screening (bezoek 2) en weken 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (einde studie). De volgende laboratoriumvariabelen worden gemeten:

• Hemoglobine, leukocyten, bloedplaatjes
• ALAT, amylase
• Creatinine, ureum, natrium, kalium
• C-reactief eiwit
• Geïoniseerd calcium, totaal fosfaat, intact bijschildklierhormoon
• Plasmaglucose, HbA1c
• LDL, HDL, triglyceriden, totaal cholesterol
• Bloedcyclosporine (µg/l) en bloedtacrolimus (µg/l)

Proefmedicatie:

De aanvangsdosis subcutane semaglutide zal 0,25 mg per week zijn (week 1-4), oplopend tot 0,5 mg per week (week 5-8) en 1,0 mg per week (week 9-14). Aanpassingen zijn afhankelijk van de verdraagbaarheid van de patiënt en de glykemische niveaus.

Glucoseverlagende therapie tijdens de studieperiode:

Semaglutide of placebo zal bovenop de standaardbehandeling worden toegevoegd. Standaardbehandeling is over het algemeen een op insuline gebaseerde behandeling, maar sulfonylureum kan worden gebruikt. DPP-4-remmers zijn gecontra-indiceerd tijdens behandeling met semaglutide. De zorgstandaard is niet goed gedefinieerd in de populatie met een niertransplantatie onmiddellijk na de transplantatie. De onderzoekers stellen de volgende aanpak voor:

Studie-initiatie:

Subcutane semaglutide 0,25 mg of placebo plus standaardzorg gedefinieerd als:

• Als nuchtere plasmaglucose 7,0-8,4 is mmol/L daarna toediening van 0,1 IE/kg (Insuline glargine)
• Als nuchtere plasmaglucose 8,5-9,4 mmol/L is, dan toediening van 0,15 IE/kg (Insuline glargine)
• Als nuchtere plasmaglucose 9,5-10,4 is mmol/L daarna toediening van 0,25 IE/kg (Insuline glargine)
• Indien OGTT ≥ 11,0 mmol/L dan toediening van 0,1 IE/kg (Insuline glargine)

Tijdens de studie:

Glykemische controle zal worden uitgevoerd met behulp van preprandiale plasmaglucose (vingerprik) in de ochtend en avond. Op basis van deze maatregelen wordt in overleg met een endocrinoloog de glucoseverlagende therapie aangepast. De glykemische doelstelling is 4-7 mmol/L 's morgens en 6-10 mmol/L 's avonds (beide preprandiaal). Bij het verhogen van semaglutide wordt langwerkende insuline aanbevolen om als volgt te worden aangepast vanwege het bescheiden effect van semaglutide in de eerste week. Aanvullende therapie met glijdende schaal van snelwerkende insuline of sulfonylureumderivaten kan worden toegevoegd naar goeddunken van de endocrinoloog. Bij voltooiing van de studie worden semaglutide en placebo stopgezet en keren de deelnemers terug naar de standaardbehandeling.

Vermindering van de glucoseverlagende therapie moet worden gestart als plasmaglucose (preprandiaal) 's ochtends < 4 mmol/L 2 van de 3 dagen of 's avonds plasmaglucose (preprandiaal) < 6 mmol/l 2 van de 3 dagen of als symptomatisch hypoglykemie optreedt. Reductie kan worden uitgevoerd door de endocrinoloog of door de deelnemer. In het onderzoeksprotocol bevelen de onderzoekers de volgende stappen aan, maar aanpassingen zijn ter beoordeling van de endocrinoloog:

Stap 1) Patiënten die behandeld worden met insuline glargine moeten worden afgebouwd volgens het volgende regime: Eerst afbouwen met 4 IE langwerkende insuline. Als de plasmaglucose voortdurend onder de streefwaarde blijft, verminder dan met nog eens 4 IE.

Stap 2) Als de plasmaglucose onder de streefwaarde ligt en de insuline glargine < 8 IE is, wordt de behandeling met insuline glargine volledig stopgezet. Ten tweede wordt sulfonylureum gestopt.

Stap 3) Als de behandeling met insuline glargine/sulfonylureum wordt stopgezet en verdere verlagingen nodig zijn, wordt de dosis van semaglutide verlaagd met 1,0 mg tot 0,5 mg, vervolgens met 0,5 mg tot 0,25 mg en vervolgens met 0,25 mg tot 0 mg (de patiënt moet nog steeds de volledige onderzoeksperiode voltooien). als de glucoseverlagende therapie wordt gestaakt).

Statistische evaluatie:

Het primaire eindpunt en de secundaire eindpunten zullen worden gerapporteerd op basis van een analyse per protocol met een therapietrouw >80% van de voorgeschreven proefmedicatie. Sommige secundaire eindpunten (veiligheidsparameters) zullen worden gerapporteerd op basis van de intention-to-treat-analyse, dus inclusief alle gerandomiseerde deelnemers.

Rechtvaardiging van steekproefomvang/vermogensberekening:

De onderzoekers zullen de hypothese testen of de behandeling met semaglutide niet inferieur is aan de standaardzorg, met gemiddelde sensorglucose (mmol/L) als het primaire eindpunt in een homogene groep van niergetransplanteerde patiënten met hyperglykemie. De proef wordt uitgevoerd voor het primaire eindpunt, verandering in gemiddelde sensorglucose om non-inferioriteit te beoordelen. De vermogensberekening is gebaseerd op CGM-gegevens van 30 hemodialysepatiënten met type 2-diabetes die lijken op niertransplantatiepatiënten met hyperglykemie, aangezien beide groepen standaard worden behandeld met insuline. De groep hemodialysepatiënten wordt vergeleken met 36 patiënten met diabetes type 2 en een eGFR van meer dan 60 ml/min/1,73 m2 waar de meerderheid werd behandeld zonder insuline en met antidiabetica zoals semaglutide.

De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op een eenzijdige t-test met twee steekproeven met een non-inferioriteitsmarge van 2 mmol/L, een verwacht verschil van 0,9 mmol/L, een standaarddeviatie van 1,8, een power van 90% en een significantieniveau van 5%. Dit resulteerde in 47 patiënten die nodig waren in elke groep, rekening houdend met mogelijke uitval, 10% verwacht, een uiteindelijke steekproefomvang van 52 patiënten in elke groep is nodig.

Effectanalyse:

Distributie en veranderingen in eindpunten zullen worden beschreven en uitgedrukt als gemiddelden ± standaardfout van het gemiddelde of mediaan (bereik of interkwartielbereik) voor continue eindpunten en frequenties en percentages voor categorische eindpunten. Vergelijking van continue uitkomsten tussen groepen wordt gedaan door middel van t-toetsen met twee steekproeven als variabelen normaal verdeeld zijn, anders wordt in plaats daarvan de Wilcoxon-som-rangtoets gebruikt. Vergelijking van categorische uitkomsten wordt gedaan door chi-kwadraattoets of fisher's exact-toets. Herhaalde metingen worden vergeleken door gemengde regressiemodellen. P-waarden van minder dan 5% worden als statistisch significant beschouwd.

Analyse van veiligheidsparameters:

De veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd op basis van alle gerandomiseerde proefpersonen. Er zal een kwantitatieve beschrijving van ernstige en niet-ernstige bijwerkingen worden gegeven. Er zal een kwalitatieve presentatie van een ernstig ongewenst voorval worden gegeven.

Geschiktheid:

Deelnemers worden geworven uit Rigshospitalet, Kopenhagen; Aarhus, Aarhus University Hospital en Odense, Odense University Hospital. In Denemarken worden ongeveer 250 niertransplantaties uitgevoerd en we verwachten dat 20-40% 10-15 dagen na transplantatie post-transplantatie hyperglykemie zal hebben, wat overeenkomt met ongeveer 40 tot 80 patiënten per jaar. Met een doel van 104 geïncludeerde deelnemers zal de studie naar verwachting drie jaar duren.

Ethische overwegingen:

Semaglutide is goed getest in de algemene diabetespopulatie en wordt niet beïnvloed door variaties in de nierfunctie. De deelnemers zullen tijdens de studieperiode grondig worden gecontroleerd om de veiligheid te waarborgen. Wanneer de studie is beëindigd, afgesloten en de resultaten zijn gepubliceerd, worden de deelnemers op de hoogte gebracht van de resultaten van de studie.

De studie is geregistreerd op ClinicalTrials.gov voorafgaand aan de initiatie en het protocol is in overeenstemming met de beginselen van Verklaring van Helsinki II. De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Good Clinical Practice (GCP)-richtlijnen. Een lokale GCP-monitor van de GCP-eenheid van het Universitair Ziekenhuis van Kopenhagen, Frederiksberg Ziekenhuis, zal aan het onderzoek worden toegewezen.