Semaglutyd Leczenie hiperglikemii po przeszczepie nerki (Sema-RTx)

Wstęp:

U biorców przeszczepu nerki hiperglikemia często rozwija się w bezpośrednim okresie po przeszczepieniu nerki. Insulina jest lekiem pierwszego wyboru, ale wiąże się z ryzykiem hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Semaglutyd podawany podskórnie jest silnym środkiem obniżającym stężenie glukozy, który może zmniejszać masę ciała i częstość występowania hipoglikemii. Ma również zdolność do opóźniania progresji przewlekłej choroby nerek (CKD). Jednak semaglutyd nie jest zalecany biorcom przeszczepów nerki, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały jeszcze ustalone. Celem tego badania jest wykazanie, że semaglutyd jest bezpieczny u biorców przeszczepu nerki i potencjalnie tak samo skuteczny jak leczenie insuliną. Oczekujemy, że semaglutyd może zmniejszyć dzienne zużycie insuliny, aw przypadku dużej liczby pacjentów nawet całkowicie zastąpić insulinę w leczeniu, unikając w ten sposób szkodliwych skutków ubocznych tego leku.

Cele:

Głównym celem jest ustalenie, czy podskórny semaglutyd (Ozempic) w porównaniu z placebo, jako dodatek do standardowej opieki, nie jest gorszy pod względem regulacji stężenia glukozy w osoczu u pacjentów z hiperglikemią bezpośrednio po przeszczepie nerki.

Celem drugorzędnym jest ocena wpływu podskórnego semaglutydu na czynność alloprzeszczepu nerki, masę ciała, dzienne zużycie insuliny oraz parametry bezpieczeństwa (stężenie semaglutydu w osoczu, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, dawki leków immunosupresyjnych).

Tło:

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek wymagają terapii nerkozastępczej poprzez hemodializę, dializę otrzewnową lub przeszczep nerki. Przeszczep nerki jest uważany za najlepszą opcję terapii nerkozastępczej zarówno pod względem jakości życia, jak i efektywności kosztowej. Jednak w ciągu kilku tygodni po przeszczepie nerki może rozwinąć się hiperglikemia – stan określany jako hiperglikemia po przeszczepie, który definiuje się jako stężenie glukozy w osoczu ≥ 7,0 mmol/l lub stężenie glukozy w osoczu ≥ 11,1 mmol/l po 2 godzinach po doustnym teście obciążenia glukozą . Badanie kohortowe biorców przeszczepu nerki (n=319), bez cukrzycy przed przeszczepem, wykazało, że 66% wymagało leczenia hipoglikemizującego po wypisaniu ze szpitala po przeszczepie nerki. Główną przyczyną hiperglikemii jest prednizon w dużych dawkach w połączeniu ze stresem chirurgicznym i innymi lekami immunosupresyjnymi. Cukrzycę po przeszczepie można rozpoznać, gdy pacjent jest na stabilnym i minimalnym leczeniu immunosupresyjnym.

Aktualne wytyczne zalecają stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących w przypadku łagodnej hiperglikemii i insuliny w przypadku bardziej wyraźnej hiperglikemii. Tylko doustne pochodne sulfonylomocznika i inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) są dozwolone do stosowania krótko po przeszczepieniu nerki. Jednak pochodne sulfonylomocznika, podobnie jak insulina, niosą ze sobą ryzyko hipoglikemii, a inhibitory DPP-4 mają jedynie niewielki efekt hipoglikemizujący. Dlatego leczenie insuliną stosuje się przede wszystkim z towarzyszącym ryzykiem hipoglikemii, przyrostu masy ciała i dyskomfortu związanego z codziennymi iniekcjami podskórnymi.

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1 RA) są stosunkowo nowymi środkami obniżającymi poziom glukozy, które skutecznie obniżają poziom glukozy w osoczu poprzez zwiększanie zależnego od glukozy wydzielania insuliny, regulację glukagonu poposiłkowego i zmniejszenie spożycia pokarmu. GLP-1 RA nie są testowane prospektywnie w populacji po przeszczepie nerki i tylko dwa małe i retrospektywne badania oceniały bezpieczeństwo i skuteczność GLP-1RA. W tym przypadku leczenie RZS GLP-1 wiązało się ze zmniejszoną dobową dawką insuliny i mniejszą częstością występowania hipoglikemii. Co ważne, funkcja alloprzeszczepu nerki pozostała stabilna bez wymaganej korekty immunosupresji. W ogólnej populacji chorych na cukrzycę badania SUSTAIN-6 i PIONEER-6 wykazały, że semaglutyd powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) i masy ciała. Ponadto badanie SUSTAIN-6 wykazało opóźnienie postępu niewydolności nerek i mniejsze ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Semaglutyd jest metabolizowany na drodze rozpadu proteolitycznego i nie oczekuje się, aby zmiany czynności nerek miały wpływ na farmakokinetykę. Pogląd ten potwierdzają badania pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie, u których różnego stopnia zaburzenia czynności nerek, w tym schyłkowa niewydolność nerek, nie wpływały na farmakokinetykę semaglutydu podawanego podskórnie.

Istnieje kilka obaw, zanim semaglutyd będzie mógł być szerzej stosowany w populacji po przeszczepieniu nerki. Semaglutyd może wywoływać objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty i biegunkę), które niosą ze sobą ryzyko odwodnienia i niedowładu żołądka, co może spowodować ostre uszkodzenie nerek. Zmiany w opróżnianiu żołądka mogą zmienić wchłanianie leków immunosupresyjnych, co z kolei może wpływać na czynność alloprzeszczepu nerki.

Hipoteza badawcza:

Badacze spodziewają się, że w grupie semaglutydu w porównaniu z grupą placebo wykażą:

• Podobny średni poziom glukozy z czujnika (mmol/l)
• Podobny czas w zakresie (3,9-10,0 mmol/l)
• Zmniejszenie zmienności glukozy
• Zmniejszenie częstości występowania hipoglikemii
• Zmniejszenie dziennej dawki insuliny
• Redukcja wagi
• Nienaruszona czynność nerek przeszczepionej nerki
• Niezmieniony wychwyt leków immunosupresyjnych

Metody i oceny:

Uczestnicy, u których zdiagnozowano hiperglikemię po przeszczepie, 10 do 15 dni po przeszczepie, zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej semaglutyd podskórnie przez 14 tygodni lub placebo jako dodatek do standardowej terapii obniżającej poziom glukozy. Uczestnicy będą w cotygodniowym kontakcie z kliniką przez pierwsze pięć tygodni iz przerwami od dwóch do czterech tygodni w pozostałym okresie badania (Załącznik 1). Podczas badania każdy pacjent będzie monitorowany zgodnie z wartościami laboratoryjnymi krwi oraz z oceną bezpieczeństwa na każdej wizycie przez nefrologa. Stężenie glukozy w osoczu przed posiłkiem będzie mierzone rano i wieczorem w celu dostosowania terapii hipoglikemizującej w porozumieniu z endokrynologiem. Zaślepiony CGM będzie używany przez 10-14 dni od punktu początkowego oraz w 5, 9 i 13 tygodniu.

Kwestionariusze dotyczące skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego:

Kwestionariusze dotyczące żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych zostaną ocenione przy użyciu skali oceny objawów żołądkowo-jelitowych (GSRS). 15 pozycji w kwestionariuszu GSRS łączy się w pięć grup objawów: refluks, ból brzucha, niestrawność, biegunka i zaparcia. Wiarygodność i ważność GSRS są dobrze udokumentowane i dostępne są wartości norm dla populacji ogólnej.

Ciągłe monitorowanie glukozy:

Zostanie użyty zaślepiony profesjonalny Free Style Libre iQ lub Dexcom 6G. Czujnik jest umieszczony z tyłu ramienia i będzie rejestrował odczyty poziomu glukozy z czujnika śródtkankowego co 5-15 minut przez 10-14 dni. Czujnik jest wodoodporny i nie ma ograniczeń dotyczących aktywności fizycznej. Dane CGM są podwójnie zaślepione. W każdym okresie CGM należy ukończyć co najmniej trzy dni CGM, aby uwzględnić je w analizie danych.

Próbki krwi:

Próbki krwi zostaną pobrane podczas badania przesiewowego (wizyta 2) oraz w 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 tygodniu (koniec badania). Zmierzone zostaną następujące zmienne laboratoryjne:

• Hemoglobina, leukocyty, płytki krwi
• ALAT, amylaza
• Kreatynina, mocznik, sód, potas
• Białko C-reaktywne
• Zjonizowany wapń, całkowity fosforan, nienaruszony hormon przytarczyc
• Glukoza w osoczu, HbA1c
• LDL, HDL, trójglicerydy, cholesterol całkowity
• Cyklosporyna we krwi (µg/l) i takrolimus we krwi (µg/l)

Lek próbny:

Początkowa dawka semaglutydu podawanego podskórnie będzie wynosić 0,25 mg raz w tygodniu (tygodnie 1-4), zwiększając się do 0,5 mg raz w tygodniu (tygodnie 5-8) i 1,0 mg raz w tygodniu (tydzień 9-14). Korekty będą zależeć od tolerancji pacjenta i poziomu glikemii.

Terapia obniżająca poziom glukozy w okresie badania:

Semaglutyd lub placebo zostaną dodane do leczenia standardowego. Standardem leczenia jest na ogół leczenie oparte na insulinie, ale można zastosować pochodną sulfonylomocznika. Inhibitory DPP-4 są przeciwwskazane podczas leczenia semaglutydem. Standard opieki nie jest dobrze określony w populacji po przeszczepieniu nerki bezpośrednio po przeszczepie. Badacze proponują następujące podejście:

Rozpoczęcie studiów:

Semaglutyd podskórnie 0,25 mg lub placebo plus standardowa opieka zdefiniowana jako:

• Jeśli stężenie glukozy w osoczu na czczo wynosi 7,0-8,4 mmol/l następnie podanie 0,1 IE/kg (insulina glargina)
• Jeśli stężenie glukozy w osoczu na czczo wynosi 8,5-9,4 mmol/l, wówczas należy podać 0,15 j.m./kg (insulina glargina)
• Jeśli poziom glukozy w osoczu na czczo wynosi 9,5-10,4 mmol/l następnie podanie 0,25 IE/kg (insulina glargina)
• Jeśli OGTT ≥ 11,0 mmol/L to podanie 0,1 IE/kg (Insulina glargina)

Podczas badania:

Monitorowanie glikemii będzie wykonywane przy użyciu glukozy w osoczu przed posiłkiem (nakłucie palca) rano i wieczorem. Na podstawie tych pomiarów iw porozumieniu z endokrynologiem zostanie dostosowana terapia hipoglikemizująca. Docelowy poziom glikemii to 4-7 mmol/l rano i 6-10 mmol/l wieczorem (w obu przypadkach przed posiłkiem). W przypadku zwiększania dawki semaglutydu długo działającej insuliny zaleca się dostosowanie dawki insuliny długo działającej w następujący sposób ze względu na niewielki wpływ semaglutydu w ciągu pierwszego tygodnia. Terapia dodatkowa z przesuwaną skalą insuliny szybko działającej lub pochodnych sulfonylomocznika może być dodana według uznania endokrynologa. Po zakończeniu badania semaglutyd i placebo zostają przerwane, a uczestnicy wracają do standardowej opieki.

Zmniejszenie dawki leku hipoglikemizującego należy rozpocząć, jeśli stężenie glukozy w osoczu poranne (przed posiłkiem) < 4 mmol/l 2 na 3 dni lub stężenie glukozy w osoczu wieczorem (przed posiłkiem) < 6 mmol/l 2 na 3 dni lub jeśli występują objawy występuje hipoglikemia. Redukcji może dokonać endokrynolog lub sam uczestnik. W protokole badania badacze zalecają następujące kroki, ale zmiany leżą w gestii endokrynologa:

Krok 1) U pacjentów leczonych insuliną glargine należy zmniejszyć dawkę stosując następujący schemat: Najpierw należy zmniejszyć dawkę insuliny długo działającej o 4 j.m. Jeśli stężenie glukozy w osoczu stale spada poniżej wartości docelowej, należy zmniejszyć o kolejne 4 j.m.

Krok 2) Jeśli stężenie glukozy w osoczu jest poniżej wartości docelowej, a stężenie insuliny glargine wynosi < 8 j.m., leczenie insuliną glargine zostaje całkowicie przerwane. Po drugie, sulfonylomocznik zostaje zatrzymany.

Krok 3) Jeśli leczenie insuliną glarginą/pochodną sulfonylomocznika zostanie przerwane i konieczna jest dalsza redukcja dawki semaglutydu, należy zmniejszyć dawkę o 1,0 mg do 0,5 mg, następnie o 0,5 mg do 0,25 mg, a następnie o 0,25 mg do 0 mg (pacjent nadal musi ukończyć cały okres badania jeśli leczenie hipoglikemizujące zostanie przerwane).

Ocena statystyczna:

Pierwszorzędowy punkt końcowy i drugorzędowe punkty końcowe będą zgłaszane na podstawie analizy protokołu z przestrzeganiem > 80% przepisanego leku próbnego. Niektóre drugorzędowe punkty końcowe (parametry bezpieczeństwa) zostaną zgłoszone na podstawie analizy zamiaru leczenia, w tym wszystkich uczestników zrandomizowanych.

Uzasadnienie obliczenia wielkości próby/mocy:

Badacze sprawdzą hipotezę, czy leczenie semaglutydem nie jest gorsze od leczenia standardowego, przy czym głównym punktem końcowym jest średnia glikemia z czujnika (mmol/l) w jednorodnej grupie pacjentów z hiperglikemią po przeszczepieniu nerki. Badanie jest zasilane dla pierwszorzędowego punktu końcowego, zmiany średniego poziomu glukozy z czujnika, aby ocenić równoważność. Obliczenie mocy opiera się na danych CGM pochodzących od 30 hemodializowanych pacjentów z cukrzycą typu 2, które przypominają biorców przeszczepu nerki z hiperglikemią, ponieważ obie grupy są leczone głównie insuliną jako leczeniem standardowym. Grupę pacjentów hemodializowanych porównano z 36 pacjentami z cukrzycą typu 2 i eGFR powyżej 60ml/min/1,73m2 gdzie większość była leczona bez insuliny i lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak semaglutyd.

Obliczenie wielkości próby opiera się na jednostronnym teście t dla dwóch próbek z marginesem równoważności 2 mmol/l, oczekiwaną różnicą 0,9 mmol/l, odchyleniem standardowym 1,8, mocą 90% i poziomem istotności 5%. W rezultacie potrzebnych było 47 pacjentów w każdej grupie, uwzględniając możliwe wypadnięcie z badania, oczekiwane 10%, potrzebna jest ostateczna wielkość próby 52 pacjentów w każdej grupie.

Analiza efektu:

Rozkład i zmiany punktów końcowych zostaną opisane i wyrażone jako średnie ± błąd standardowy średniej lub mediany (rozstęp lub rozstęp międzykwartylowy) dla ciągłych punktów końcowych oraz częstości i procenty dla kategorycznych punktów końcowych. Porównanie ciągłych wyników między grupami odbywa się za pomocą testów t dla dwóch prób, jeśli zmienne mają rozkład normalny, w przeciwnym razie zamiast tego stosuje się test rang Wilcoxona. Porównanie wyników kategorycznych odbywa się za pomocą testu chi-kwadrat lub testu dokładnego Fishera. Powtarzane pomiary są porównywane za pomocą mieszanych modeli regresji. Wartości p mniejsze niż 5% będą uważane za istotne statystycznie.

Analiza parametrów bezpieczeństwa:

Analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona na podstawie wszystkich randomizowanych pacjentów. Przedstawiony zostanie ilościowy opis poważnych i nie poważnych zdarzeń niepożądanych. Przedstawiona zostanie jakościowa prezentacja poważnego zdarzenia niepożądanego.

Wykonalność:

Uczestnicy będą rekrutowani z Rigshospitalet w Kopenhadze; Aarhus, szpital uniwersytecki w Aarhus i Odense, szpital uniwersytecki w Odense. W Danii wykonuje się około 250 przeszczepów nerek i spodziewamy się, że u 20-40% wystąpi hiperglikemia po przeszczepie 10-15 dni po przeszczepie, co odpowiada około 40 do 80 pacjentom rocznie. Oczekuje się, że badanie obejmie 104 włączonych uczestników i potrwa trzy lata.

Względy etyczne:

Semaglutyd jest dobrze przebadany w ogólnej populacji chorych na cukrzycę i nie ma na niego wpływu wahania czynności nerek. Uczestnicy będą dokładnie monitorowani przez cały okres badania, aby zapewnić bezpieczeństwo. Po zakończeniu badania i opublikowaniu wyników uczestnicy zostaną poinformowani o wynikach badania.

Badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov przed wszczęciem, a protokół jest zgodny z zasadami Deklaracji Helsińskiej II. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). Do badania zostanie przydzielony lokalny monitorujący GCP z oddziału GCP Szpitala Uniwersyteckiego w Kopenhadze, Szpital Frederiksberg.