Traitement par le sémaglutide de l'hyperglycémie après transplantation rénale (Sema-RTx)

Introduction:

Chez les receveurs de greffe rénale, l'hyperglycémie se développe fréquemment dans la période immédiate après la transplantation rénale. L'insuline est le premier choix de traitement mais comporte le risque d'hypoglycémie et de prise de poids. Le sémaglutide sous-cutané est un puissant agent hypoglycémiant qui peut réduire le poids et l'incidence de l'hypoglycémie. Il a également la capacité de retarder la progression de l'insuffisance rénale chronique (IRC). Cependant, le sémaglutide n'est pas recommandé pour les receveurs de greffe rénale, car l'innocuité et l'efficacité n'ont pas encore été établies. Le but de cette étude est de prouver que le sémaglutide est sûr chez les greffés rénaux et potentiellement aussi efficace qu'un traitement à l'insuline. Nous pensons que le sémaglutide peut réduire l'utilisation quotidienne d'insuline et, pour un grand nombre de patients, même remplacer complètement l'insuline comme traitement, évitant ainsi les effets secondaires nocifs de ce médicament.

Objectifs:

L'objectif principal est d'établir si le sémaglutide sous-cutané (Ozempic) par rapport au placebo, tous deux en complément de la norme de soins, est non inférieur dans la régulation de la glycémie chez les patients atteints d'hyperglycémie dans les semaines qui suivent immédiatement la transplantation rénale.

Les objectifs secondaires visent à évaluer l'effet du sémaglutide sous-cutané sur la fonction de l'allogreffe rénale, le poids, l'utilisation quotidienne d'insuline et les paramètres de sécurité (concentration plasmatique de sémaglutide, effets secondaires gastro-intestinaux, dose d'immunosuppresseurs).

Arrière-plan:

Les patients développant une insuffisance rénale terminale nécessitent une thérapie de remplacement rénal par hémodialyse, dialyse péritonéale ou transplantation rénale. La transplantation rénale est considérée comme la meilleure option pour la thérapie de remplacement rénal en termes de qualité de vie et de rentabilité. Cependant, dans les semaines qui suivent immédiatement la transplantation rénale, une hyperglycémie peut se développer - une condition appelée hyperglycémie post-transplantation qui est définie par une glycémie plasmatique ≥ 7,0 mmol/L, ou une glycémie plasmatique sur 2 h ≥ 11,1 mmol/L après un test oral de tolérance au glucose . Une étude de cohorte de greffés rénaux (n = 319), sans diabète pré-transplantation, a révélé que 66 % avaient besoin d'un traitement hypoglycémiant lors de leur sortie après transplantation rénale. La principale raison de l'hyperglycémie est la prednisone à forte dose associée au stress chirurgical et à d'autres immunosuppresseurs. L'état du diabète sucré post-transplantation peut être diagnostiqué une fois que le patient est sous traitement immunosuppresseur stable et minimum.

Les directives actuelles recommandent l'utilisation d'agents hypoglycémiants oraux en cas d'hyperglycémie légère et d'insuline en cas d'hyperglycémie plus prononcée. Seuls les sulfonylurées oraux et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) sont autorisés pour une utilisation peu de temps après une transplantation rénale. Cependant, les sulfonylurées, comme l'insuline, comportent un risque d'hypoglycémie et les inhibiteurs de la DPP-4 n'ont qu'un effet hypoglycémiant modeste. C'est pourquoi le traitement à l'insuline est principalement utilisé avec le risque d'hypoglycémie, de prise de poids et l'inconfort des injections sous-cutanées quotidiennes.

Les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA) sont des agents hypoglycémiants relativement nouveaux qui abaissent efficacement le glucose plasmatique en améliorant la sécrétion d'insuline dépendante du glucose, en régulant le glucagon postprandial et en réduisant l'apport alimentaire. Les AR GLP-1 ne sont pas testés de manière prospective dans la population transplantée rénale et seules deux petites études rétrospectives ont évalué l'innocuité et l'efficacité des AR GLP-1. Ici, le traitement avec un GLP-1 RA a été associé à une dose quotidienne réduite d'insuline et à une incidence plus faible d'hypoglycémie. Fait important, la fonction de l'allogreffe rénale est restée stable sans ajustement nécessaire de l'immunosuppression. Dans la population générale diabétique, l'essai SUSTAIN-6 et l'essai PIONEER-6 ont tous deux constaté que le sémaglutide entraînait une réduction de l'hémoglobine A1c (HbA1c) et du poids. De plus, l'essai SUSTAIN-6 a trouvé un retard dans la progression de l'insuffisance rénale et un risque plus faible de mortalité cardiovasculaire.

Le sémaglutide est métabolisé par clivage protéolytique et les altérations de la fonction rénale ne devraient pas influencer la pharmacocinétique. Cette notion est étayée par des études de patients traités avec du sémaglutide sous-cutané où divers degrés d'insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale terminale, n'ont pas influencé la pharmacocinétique du sémaglutide sous-cutané.

Plusieurs inquiétudes subsistent avant que le sémaglutide ne puisse être utilisé plus largement dans la population transplantée rénale. Le sémaglutide peut induire des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée) qui comportent un risque de déshydratation et de parésie gastrique pouvant entraîner des lésions rénales aiguës. Des altérations de la vidange gastrique pourraient modifier l'absorption des médicaments immunosuppresseurs, qui à leur tour peuvent affecter la fonction de l'allogreffe rénale.

Hypothèse d'étude :

Les investigateurs s'attendent à ce que le groupe sémaglutide par rapport au groupe placebo montre :

• Glycémie moyenne similaire du capteur (mmol/L)
• Plage de temps similaire (3,9-10,0 mmol/L)
• Réduction de la variabilité du glucose
• Réduction de l'incidence des hypoglycémies
• Réduction de la dose quotidienne d'insuline
• Réduction du poids
• Fonction rénale non affectée du rein transplanté
• Absorption inchangée des médicaments immunosuppresseurs

Méthodes et évaluations :

Les participants diagnostiqués avec une hyperglycémie post-transplantation, 10 à 15 jours post-transplantation, seront randomisés 1: 1 pour 14 semaines de sémaglutide sous-cutané ou un placebo, tous deux en complément d'un traitement hypoglycémiant standard. Les participants seront en contact hebdomadaire avec la clinique pendant les cinq premières semaines et à intervalles de deux à quatre semaines pendant le reste de la période d'étude (annexe 1). Au cours de l'essai, chaque patient sera suivi selon les valeurs du laboratoire sanguin et la sécurité sera évaluée à chaque visite par un néphrologue. La glycémie préprandiale sera mesurée matin et soir pour ajuster le traitement hypoglycémiant en consultation avec un endocrinologue. Le CGM en aveugle sera utilisé pendant 10 à 14 jours à partir de la ligne de base et aux semaines 5, 9 et 13.

Questionnaires sur les effets secondaires gastro-intestinaux :

Les questionnaires sur les effets secondaires gastro-intestinaux seront évalués à l'aide de l'échelle d'évaluation des symptômes gastro-intestinaux (GSRS). Les 15 éléments du questionnaire GSRS se combinent en cinq groupes de symptômes : reflux, douleurs abdominales, indigestion, diarrhée et constipation. La fiabilité et la validité du GSRS sont bien documentées et des valeurs normatives pour une population générale sont disponibles.

Surveillance continue de la glycémie :

Un Free Style Libre iQ ou Dexcom 6G professionnel en aveugle sera utilisé. Le capteur est placé à l'arrière de la partie supérieure du bras et enregistrera les lectures de glucose du capteur interstitiel toutes les 5 à 15 minutes pendant 10 à 14 jours. Le capteur est résistant à l'eau et il n'existe aucune restriction sur l'activité physique. Les données CGM sont en double aveugle. Un minimum de trois jours CGM doit être effectué pour chaque période CGM à inclure dans l'analyse des données.

Échantillons de sang:

Des échantillons de sang seront prélevés lors du dépistage (visite 2) et des semaines 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (fin de l'essai). Les variables de laboratoire suivantes seront mesurées :

• Hémoglobine, leucocytes, plaquettes
• ALAT, amylase
• Créatinine, urée, sodium, potassium
• Protéine C-réactive
• Calcium ionisé, phosphate total, hormone parathyroïdienne intacte
• Glucose plasmatique, HbA1c
• LDL, HDL, triglycérides, cholestérol total
• Ciclosporine sanguine (µg/L) et tacrolimus sanguin (µg/L)

Médicament d'essai :

La dose initiale de sémaglutide sous-cutané sera de 0,25 mg par semaine (semaines 1 à 4), passant à 0,5 mg par semaine (semaines 5 à 8) et à 1,0 mg par semaine (semaines 9 à 14). Les ajustements dépendront de la tolérance du patient et des niveaux glycémiques.

Thérapie hypoglycémiante pendant la période d'étude :

Le sémaglutide ou le placebo seront ajoutés en plus du traitement de référence. Le traitement standard est généralement un traitement à base d'insuline, mais une sulfonylurée peut être utilisée. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont contre-indiqués pendant le traitement par sémaglutide. La norme de soins n'est pas bien définie dans la population de greffés rénaux immédiatement après la transplantation. Les enquêteurs proposent la démarche suivante :

Initiation à l'étude :

Sémaglutide sous-cutané 0,25 mg ou placebo plus traitement standard défini comme :

• Si la glycémie à jeun est de 7,0 à 8,4 mmol/L puis administration de 0,1 IE/kg (Insuline glargine)
• Si la glycémie à jeun est de 8,5 à 9,4 mmol/L, alors administration de 0,15 IE/kg (Insuline glargine)
• Si la glycémie à jeun est de 9,5 à 10,4 mmol/L puis administration de 0,25 IE/kg (Insuline glargine)
• Si HGPO ≥ 11,0 mmol/L alors administration de 0,1 IE/kg (Insuline glargine)

Pendant l'étude :

Le suivi glycémique sera effectué à l'aide de glucose plasmatique préprandial (piqûre au doigt) le matin et le soir. Sur la base de ces mesures, et en concertation avec un endocrinologue, le traitement hypoglycémiant sera ajusté. L'objectif glycémique est de 4-7 mmol/L le matin et de 6-10 mmol/L le soir (tous deux préprandiaux). Lors de l'augmentation de l'insuline à action prolongée du sémaglutide, il est recommandé d'ajuster les valeurs suivantes en raison de l'effet modeste du sémaglutide au cours de la première semaine. Un traitement complémentaire avec une échelle mobile d'insuline à action rapide ou de sulfonylurées peut être ajouté à la discrétion de l'endocrinologue. À la fin de l'étude, le sémaglutide et le placebo sont interrompus et les participants reviennent à la norme de soins.

La réduction du traitement hypoglycémiant doit être instaurée si la glycémie plasmatique du matin (pré-prandiale) < 4 mmol/L 2 jours sur 3 ou la glycémie plasmatique du soir (pré-prandiale) < 6 mmol/l 2 jours sur 3 ou si symptomatique une hypoglycémie survient. La réduction peut être effectuée par l'endocrinologue ou par le participant. Dans le protocole de l'étude, les investigateurs recommandent les étapes suivantes, mais les ajustements sont à la discrétion de l'endocrinologue :

Étape 1) Les patients sous traitement à l'insuline glargine doivent être réduits selon le régime suivant : Tout d'abord, réduire de 4 UI d'insuline à action prolongée. Si la glycémie est continuellement inférieure à la cible, réduire de 4 UI supplémentaires.

Étape 2) Si la glycémie est inférieure à l'objectif et que l'insuline glargine est < 8 UI, le traitement à l'insuline glargine est complètement arrêté. Deuxièmement, la sulfonylurée est arrêtée.

Étape 3) Si le traitement à l'insuline glargine/sulfonylurée est interrompu et que des réductions supplémentaires sont nécessaires, la dose de sémaglutide est réduite de 1,0 mg à 0,5 mg, puis de 0,5 mg à 0,25 mg, puis de 0,25 mg à 0 mg (le patient doit toujours terminer la période d'étude complète si le traitement hypoglycémiant est interrompu).

Évaluation statistique :

Le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires seront rapportés sur la base d'une analyse par protocole avec une conformité> 80% du médicament d'essai prescrit. Certains critères d'évaluation secondaires (paramètres de sécurité) seront rapportés sur la base de l'analyse en intention de traiter, incluant ainsi tous les participants randomisés.

Justification du calcul de la taille/puissance de l'échantillon :

Les chercheurs testeront l'hypothèse de non-infériorité du traitement par le sémaglutide par rapport à la norme de soins, avec la glycémie moyenne du capteur (mmol/L) comme critère d'évaluation principal dans un groupe homogène de patients transplantés rénaux souffrant d'hyperglycémie. L'essai est alimenté pour le critère d'évaluation principal, la variation de la glycémie moyenne du capteur pour évaluer la non-infériorité. Le calcul de la puissance est basé sur les données CGM de 30 patients hémodialysés atteints de diabète de type 2 qui ressemblent à des receveurs de greffe rénale atteints d'hyperglycémie, car les deux groupes sont principalement traités avec de l'insuline comme traitement standard. Le groupe de patients hémodialysés est comparé à 36 patients atteints de diabète de type 2 et d'eGFR supérieur à 60 ml/min/1,73 m2 où la majorité a été traitée sans insuline et avec des médicaments antidiabétiques tels que le sémaglutide.

Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur un test t unilatéral à deux échantillons avec une marge de non-infériorité de 2 mmol/L, une différence attendue de 0,9 mmol/L, un écart type de 1,8, une puissance de 90 % et un niveau de signification de 5 %. Il en a résulté 47 patients nécessaires dans chaque groupe, ce qui représente un éventuel abandon, 10 % attendus, une taille d'échantillon finale de 52 patients dans chaque groupe est nécessaire.

Analyse des effets :

La distribution et les modifications des critères d'évaluation seront décrites et exprimées sous forme de moyennes ± erreur standard de la moyenne ou de la médiane (intervalle ou intervalle interquartile) pour les critères d'évaluation continus et les fréquences et pourcentages pour les critères d'évaluation catégoriels. La comparaison des résultats continus entre les groupes est effectuée par des tests t à deux échantillons si les variables sont normalement distribuées, sinon le test de somme de Wilcoxon est utilisé à la place. La comparaison des résultats catégoriels est effectuée par le test du chi carré ou le test exact de Fisher. Les mesures répétées sont comparées par des modèles de régression mixtes. Les valeurs P inférieures à 5 % seront considérées comme statistiquement significatives.

Analyse des paramètres de sécurité :

L'analyse de sécurité sera effectuée sur la base de tous les sujets randomisés. Une description quantitative des événements indésirables graves et non graves sera présentée. Une présentation qualitative de l'événement indésirable grave sera fournie.

Faisabilité:

Les participants seront recrutés au Rigshospitalet, Copenhague ; Aarhus, hôpital universitaire d'Aarhus et Odense, hôpital universitaire d'Odense. Environ 250 transplantations rénales sont réalisées au Danemark et nous prévoyons que 20 à 40 % d'entre eux auront une hyperglycémie post-transplantation 10 à 15 jours après la transplantation, ce qui équivaut à environ 40 à 80 patients par an. Avec un objectif de 104 participants inclus, l'étude devrait durer trois ans.

Considérations éthiques:

Le sémaglutide est bien testé dans la population générale diabétique et n'est pas affecté par les variations de la fonction rénale. Les participants seront étroitement surveillés tout au long de la période d'étude pour assurer la sécurité. Une fois l'essai terminé, conclu et les résultats publiés, les participants seront informés des résultats de l'essai.

L'étude est enregistrée sur ClinicalTrials.gov avant l'initiation et le protocole est conforme aux principes de la Déclaration d'Helsinki II. L'essai sera mené conformément aux directives des bonnes pratiques cliniques (GCP). Un moniteur GCP local de l'unité GCP de l'hôpital universitaire de Copenhague, hôpital Frederiksberg, sera affecté à l'étude.